刘 又 宁抗感染药物临床应用进展.ppt

抗感染药物临床应用进展,刘又宁,抗感染药物(anti-infectiveagents)是指治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫病等）所致感染的各种药物。抗微生物药物(anti-microbialagents)含义较抗感染药物略窄，不包括抗蠕虫药物。,概念,抗生素(antibiotics)：原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物次级代谢产物；后将化学方法合成的仿制品，具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应的微生物产物，以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素。抗菌药物(antibacterialagents):指具有杀灭或抑制细菌活性主要供全身应用的各种抗生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮类、硝基咪唑类、异烟肼等）,作用机理,抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制DNA）,作用核糖体30S亚基抑制蛋白质合成氨基糖苷类四环素类,作用核糖体50s亚基抑制蛋白质合成大环内酯类氯霉素类林可霉素类,干扰细菌细胞壁合成-内酰胺类磷霉素万古霉素杆菌肽环丝氨酸,损伤细菌细胞膜两性霉素B、制霉菌素唑类抗真菌药多粘菌素B和E烯丙胺类,其它磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢）异烟肼类（抑制结核环脂酸合成）,抗感染药物是现代医疗不可缺少的最重要的一类药物，抗感染治疗是临床各科大夫必须掌握的本领之一，合理应用抗感染药物会给患者带来益处。反之，也会造成很大的危害。,我国抗感染药物滥用现象严重,DrugsasaPercentageofHealthcareCosts2000,U.S.U.K.FranceItalyGermanyJapanPRC,8%11%17%18%22%24%53%,OECD2000,卫生总费用持续增长与抗感染药物滥用有关2000年卫生总费用4764亿元药费约2580亿元，抗生素约为1030亿元，占药费43%比1999年增长590亿元。,WHO最新的统计表明，在中国有二分之一的儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症状，就使用抗生素进行治疗。就整个国家来说，有50%的人生病时使用抗生素，但事实上可能只有25%的患者生病时需要使用抗生素。,据全国儿科哮喘协作组于1998-1999年对全国83万名0-13岁儿童支气管哮喘患病情况调查显示，94%以上的哮喘儿童应用抗菌药物治疗。其中除部分哮喘患者合并感染为必须用药外，多数为盲用或滥用。,西方发达国家医院抗菌药物的使用率为30%，美国是20%、英国是22%。我国医院抗菌药物的使用率，1997年中国药学会的统计是，三级医院70%，二级医院80%，一级医院90%。,抗生素滥用的结果，不仅浪费了国家有限的卫生资源，更为紧要的是，把人们的健康置予了一个非常危险的境地！这已决不是危言耸听。,国内临床各类抗菌药物应用比例,抗菌药物比例(%)-内酰胺类50.9头孢菌素类31.9青霉素类19.0喹诺酮类19.6氨基糖甙类8.4大环内脂类4.0其他17.1,-内酰胺类抗生素应用进展,-内酰胺环结构图(1),青霉素主核6-氨基青霉烷酸的基本结构,（：-内酰胺环）,-内酰胺环结构图(2),头孢菌素主核7-氨基头孢烷酸的基本结构,（：-内酰胺环）,头孢菌素分代原则,第一代(如头孢唑林)第二代(如头孢呋新)第三代(如头孢哌酮)第四代(如头孢匹罗),细菌产-内酰胺酶及对策,-内酰胺酶的分类,-内酰胺抗生素对抗-内酰胺酶的水解作用的途径,提高-内酰胺抗生素对-内酰胺酶的稳定性，使其不被破坏。如三代头孢中的头孢他啶，碳青霉烯类抗生素等。将一种-内酰胺抗生素与其他药物或-内酰胺酶抑制剂组成合剂，用另一种药物（大多为-内酰胺抗生素）或酶抑制剂来对抗、抑制-内酰胺酶，保护原来的药物不被破坏。,超广谱-内酰胺酶,随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱-内酰胺酶（ESBLs）的细菌越来越常见，大多数第三代头孢菌素可被ESBLs水解失去活性。我国不同地区、不同医院细菌产生ESBLs的能力有所不同，以肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例，其产ESBLs的比例在1350%或更高。一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌产生ESBLs的比例越高。有的学者建议，医院内细菌对第三代头孢菌素的耐药率一旦超过30%，就应当暂停其使用而策略性更换药物。,Rotation,Substitution,各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(1),各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(2),三种酶抑制剂对不同类型-内酰胺酶抑制能力比较,注：1.IC50为50%酶活性被抑制时的-内酰胺酶抑制剂浓度2.数据摘自:BushK,etal.Antimicrob.Agents.Chemother,1995,39(6):1211-1233,目前临床应用的各种-内酰胺抗生素/酶抑制剂一览,阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸氨卞西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦头孢曲松舒巴坦派拉西林/他唑巴坦,-内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则,应当强调指出的是，不是任意一种-内酰胺抗生素随便与一种酶抑制剂就能组成新药。两药组合应符合以下原则:1.配伍用后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用;2.两药的药代动力学特征应非常相似，比如达峰时间、排泄途径以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就失去了二药伍用制成合剂的价值。,为何产ESBLs细菌会对酶抑制剂合剂耐药？,酶抑制剂剂量不足；产生分解酶抑制剂的酶其他机制,治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择,-内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）碳青霉烯类抗生素非-内酰胺类抗生素（如氨基甙类、喹诺酮类），但也可能通过其他机制产生耐药,体外敏感的第三代、第四代头孢能否用来治疗产ESBLs细菌感染？,我国ESBLs的亚型大部分为CTX-M型，少部分为SHV型，很少有TEM型,AmpC-内酰胺酶,AmpC酶为Bush类-内酰胺酶的代表，G-杆菌大多有一定产AmpC酶能力，但只有持续高产者才形成耐药。,AmpC-内酰胺酶的分类,根据其编码基因的存在位置可分为：1.质粒型AmpC-内酰胺酶2.染色体型AmpC-内酰胺酶根据其表达水平是否能被-内酰胺抗生素等诱导可分为：1.诱导性AmpC-内酰胺酶2.非诱导性AmpC-内酰胺酶,质粒型AmpC-内酰胺酶,除DHA-1/2外，其他质粒型AmpC-内酰胺酶的表达水平不受-内酰胺抗生素等因素的影响,-内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体外抗菌活性,高产AmpC酶的细菌对大多数-内酰胺类抗生素(包括青霉素类、头霉素类、单环类抗生素及绝大多数头孢菌素类）均表现为耐药。第四代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗以及碳青霉烯类抗生素对高产AmpC酶的细菌具有较好的抗菌活性。,SandersCCandSandersWEJr，JInfectDis，1986，154(5):792-800,-内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体个抗菌活性,解放军总医院阴沟肠杆菌中产AmpC酶或ESBLs菌株的分离情况（n=106）,解放军总医院产AmpC酶或ESBLs阴沟肠杆菌分离情况圆饼图（n=106）,对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的42株阴沟肠杆菌的产酶情况,解放军总医院耐药阴沟肠杆菌产ESBLs或AmpC酶的情况(n=42),16种抗生素对阴沟肠杆菌（n=106）的体外抗菌活性（1）,16种抗生素对阴沟肠杆菌（n=106）的体外抗菌活性（2）,16种抗生素对单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌（n=17）的体外抗菌活性（1）,16种抗生素对单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌（n=17）的体外抗菌活性（2）,16种抗生素对同时高产AmpC酶和ESBLs的阴沟肠杆菌（n=14）的体外抗菌活性（1）,16种抗生素对同时高产AmpC酶和ESBLs的阴沟肠杆菌（n=14）的体外抗菌活性（2）,产ESBLs或AmpC酶细菌的判定,阴沟肠杆菌（1）,头孢哌酮R头孢他啶I头孢美唑S头孢哌酮/舒巴坦S,产ESBLs或AmpC酶细菌的判定,阴沟肠杆菌（2）,头孢哌酮R头孢他啶R头孢美唑R头孢哌酮/舒巴坦I替卡西林/克拉维酸R头孢吡肟S美洛培南S,产ESBLs或AmpC酶细菌的判定,阴沟肠杆菌（3）,头孢他啶R头孢曲松R头孢西丁R头孢哌酮/舒巴坦R头孢吡肟R伊米配能S,产AmpC酶细菌感染的抗生素选择,第四代头孢菌素碳青霉烯类抗生素对其敏感的非-内酰胺类抗生素(如氨基甙类、喹诺酮类)，但也可能通过其他机制产生耐药,碳青霉烯类药物,亚胺培南/西司他丁,帕尼培南/倍他米隆,美罗培南,比阿培南,碳青霉烯类抗生素,美罗培南对DHP-高度稳定，即提高了抗菌活性，又降低了其对肾及中枢的毒性。可单方使用。,亚胺培南，帕尼培南在临床应用中易被DHP-水解，在使用时必须配合使用降低肾毒性的药物或DHP-抑制剂。,抗菌活性比较(G+),8,128,2,8,粪肠球菌（2222）,0.5,0.25,0.06,0.06,化脓链球菌（486）,0.5,32,0.5,1,肺炎链球菌（PR，272）,0.5,1,0.06,0.25,肺炎链球菌（PS，1442）,4,16,0.13,0.25,金黄色葡萄球菌（MS，5258）,Pip/Taz,Czid,IPM,MEM,MIC90（mg/L）,细菌类型和种别（菌株数目）,InfectiousDiseasesinClinicalPractice,1997,6(5):291-303,抗菌活性比较(G-),NT,64,2,2,不动菌（589）,64,16,8,4,绿脓假单胞菌（5946）,0.06,0.13,0.13,0.03,脑膜炎奈瑟菌（171）,0.5,0.25,4,0.13,嗜血流感杆菌（1829）,2,0.25,4,0.25,奇异变形杆菌（2511）,128,64,1,0.25,阴沟肠杆菌（2590）,16,1,1,0.06,肺炎克雷折杆菌（2911）,4,0.5,0.5,0.06,大肠杆菌（7658）,Pip/Taz,Czid,IPM,MEM,MIC90（mg/L),细菌类型和种别（菌株数目）,InfectiousDiseasesinClinicalPractice,1997,6(5):291-303,抗菌活性比较(厌氧菌),1,16,0.5,0.5,厌氧陈链球菌,16,128,8,2,难辨梭状芽胞杆菌（256）,1,16,0.25,0.210,000-18,000HZ3/199/190.05,Tuflana.ScandJInfectDis1991;Supp74:249,PercentNephrotoxicityofODvsBIDorTIDDosingofAminoglycosides,BIDORTID,OD,国外已有大量的动物实验及符合循证医学要求的临床实验结果表明，氨基甙类日剂量一次使用与分二、三次使用相比，疗效没有变化（也有报告认为增加），耳、肾毒性有所减少。我们的动物实验结果表明，阿米卡星日剂量一次使用与二次使用相比，药效相当，血肌酐清除率下降幅度减少，耳蜗外毛细胞缺失率也减少。,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（1）,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（2）,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（3）,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（4）,给药前给药后2周给药后4周,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（5）,给药前给药后2周给药后4周,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（6）,给药前给药后2周给药后4周,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（7）,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（8）,给药前给药后2周给药后4周,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药两种方案的体内抗菌作用及耳、肾毒性比较（9）,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药的耳毒性比较,日剂量单次给药组豚鼠耳蜗铺片毛细胞形态（SDH染色，20倍）,日剂量两次给药组豚鼠耳蜗铺片毛细胞形态（SDH染色，20倍）,阿米卡星日剂量单次给药与分两次给药的耳毒性比较,时间与浓度依赖性抗菌药物的区分,如何确定抗感染药物的投药间隔？,1.-内酰胺抗生素2.氨基甙类抗生素3.喹诺酮类药物,抗感染药物的局限性,一般状态的改善：脏器功能、营养、水电解质平衡引流：化脓感染、肺脓肿、脓胸全身衰竭的危重患者抗感染药很难奏效,抗感染药物通过人体免疫机制来起作用，不能忽视全身治疗,人类的健康离不开细菌。健康人有500多种细菌，数量是1014，重量达2-4磅，数目比人的细胞还多。其中99%的细菌寄生在肠道，如大肠杆菌20分钟就繁殖一代。,细菌是天然存在的微生态的一部分,皮肤肠道上呼吸道尿道生殖道,治疗剂量的一切抗生素,显著抑制,正常菌