β肾上腺素受体对心脏活动调节的影响

-肾上腺素受体对心脏活动调节的影响摘要：目前已发现肾上腺素受体亚型有1A、1B、1D、2A、2B、1、2、3、4种。 -肾上腺素受体(-adrenoceptor，AR )介导儿茶酚胺类的生理作用。 各亚型对心脏活动的调节有不同的影响。关键词：-肾上腺素受体、信号通路、偶联蛋白、cAMP、cGMP、另外一方面，与1-AR、-2AR、-3AR有关信号路径交感神经调节心血管功能是通过儿茶酚胺作用于心肌细胞膜上的肾上腺素受体而实现的，心肌细胞中存在1-AR、-2AR、-3AR，对心肌细胞生存的作用不同。 心脏1受体激活后与Gs蛋白结合，激活细胞膜上的AC，细胞内cAMP水平上升，Ca内流增加，心肌收缩力增强。 以往认为心脏2受体与1受体同样与Gs蛋白质结合，通过Gs-AC-cAMP信号通路心肌正性变力效应，最近2受体与Gs、Gi蛋白质同时结合，Gi通路发挥阻断Gs通路信号向细胞内传递的作用3受体通过负的肌力作用，其负的肌力作用被百日咳毒素、NO的非特异性阻断剂甲基蓝及NOS的阻断剂硝基左旋精氨酸甲酯等阻断，NOS的基质L-精氨酸可逆转阻断剂的作用。 另外，3受体激动剂的负力效应与NO、cGMP的产生平行，表明3受体的信号通路有可能是通过Gi-NO-cGMP通路被诱导的。二、心脏病变时肾上腺素信号转导系统变化的机制当心脏处于正常生理状态时，-1AR的正性变化时力起支配作用，-2AR、-3AR的作用微小，但心脏病变(如心肌梗塞、心力衰竭)或老化时交感神经激活，最普遍的受体异常是1受体下降，2、3受体上升。 1受体下降机制目前认为主要是心力衰竭心肌受体蛋白在转录水平上发生障碍，发现多种心力衰竭动物和人心肌细胞内1受体mRNA水平下降。 与1受体不同，2受体没有下降。 正常情况下心脏3受体含量相对较少，心力衰竭心肌3受体含量明显增加，其机制尚不清楚。 由于-3AR细胞内的第三环和c末端缺乏PKA和- ark的磷酸化部位，-3AR可能会抵抗激动剂短期刺激作用引起的脱敏，抵抗激动剂长期刺激而降低。 激活-3AR所需儿茶酚胺的浓度高于激活-1AR、-2AR所需的浓度.3受体的含量增加可能只是心室受损的结果。心肌细胞的主要信号转导通路之一是AC-cAMP通路，其中cAMP和cGMP在心脏发挥相反的功能，cAMP与心脏功能呈正相关，cGMP与心脏功能呈负相关。 相关研究表明，病变心肌的细胞膜AC活性在基础状态和鸟苷酸刺激下降，cAMP纯生成减少约40%。 cGMP能激活促进cAMP分解的磷酸二酯酶，进一步降低cAMP水平增加负肌力作用。 因此，心力衰竭心肌随1受体的降低，cAMP的阳性肌力效应明显减弱。 目前认为cAMP的降低可能是由于心肌收缩力下降，心力衰竭的心肌功能进一步恶化，降低处于能量饥饿状态的心肌能量消耗，保存心肌细胞的活力，有助于减缓心力衰竭的恶化。 心肌内cAMP的上升引起正性的频率和正性的肌力作用，儿茶酚胺的正性的肌力和频率的增加作用通过心肌细胞中的1和2受体，而3受体的作用则相反。 在人的心室肌中，3受体与Gi蛋白结合，刺激NOS，产生NO，细胞内cGMP增加，心肌收缩力降低，与心力衰竭心脏相比正肌力作用减少了75%。 动物实验表明，3受体激动剂BRL-37344能降低豚鼠左心室压力、钙离子流，同时NOS抑制剂L-N-AME能减弱BRL-37344的负肌力作用，表现3受体的负肌力作用，部分钙离子另外，在心脏病变时受体和Gs蛋白质也发生脱偶联，1和2受体发生脱偶联现象，3受体不包含受体激酶的磷酸化部位，PKA调节磷酸化的序列，形成1/2受体这样的激动剂快速诱导减感的化学结构因此，3受体的脱敏功能活性不易减退。 3受体与Gi蛋白结合，心力衰竭时3受体的含量增加，也许能在一定程度上阐明Gi蛋白的增加。 两者的耦合刺激NOS，产生NO，细胞内的cGMP增加，心肌收缩力降低。 以上表明，心脏病理改变后，受体和相关信号转移到通道有明显变化，主要是1受体mRNA和cAMP产生减少，3受体上升，NOS活性增加和cGMP产生增加，2受体的表达无变化。三、展望在心脏病理改变的发生发展过程中，-1AR、-2AR、-3AR变化的相关性还需进一步探讨。 目前研究的是1，2受体。 交感神经系统的长期过度活化，通过1、2受体的调节反应消失快，3受体所受到的反应持续存在于心脏病理变化的进展中，3受体所受到的负的肌力作用和1受体的脱敏和2受体的脱耦合协调作用。 根据病理变化的程度，3种受体亚型的表达呈不同的变化趋势。 程度越重，1受体的减少程度越大，2受体的表达在不同程度的CHF心肌中无显着差异，3受体的基因表达越多。在心脏病变的早期，1受体下降，2、3受体上升，但在末期，3受体与1受体相比，被儿茶酚胺激活，难以脱敏，而且3受体和Gi上升，1和2受体的反应性减弱时，3受体受到的负的该研究对心脏疾病的临床诊治具有指导意义。参考文献(1) .孙红、常爱民、张洋、蒋信伟2肾上腺素受体表达对心力衰竭大鼠心肌细胞收缩功能的影响chinjapplphysiol 2007，23 (4) 410-414(2) .孙红、蒋信伟、常爱民、张洋、王影增加Gi和2AR表达对异丙肾上腺素损伤大鼠心肌细胞生存的影响chinjaapplphysiol 2007，23 (3) 274-277(3) .赵智、吴芹、孙红、张洋、常爱民、王影中枢交感神经活性抑制对老年大鼠心肌细胞收缩功能的影响中华老年心血管病杂志2008，10 (2) 125-127(4) .简波刘春峰心肌细胞肾上腺素受体与心功能障碍关系国际儿科杂志2008，35 (2)，187-189(5) .王贺平慢性心功能不全大鼠心脏和血淋巴细胞肾上腺素受体的变化中国科学1996 26(8)573-576(6) .李为民1肾上腺素受体基因多态性与心血管疾病研究进展心肺血管疾病杂志2007，26 (3) 185-188(7) .修艺、曹济民3肾上腺素受体的研究进展J Med Res 2007(36 )、80-83(8) .李美霞刘慧荣3肾上腺素受体在心脏活动调节中的作用生理学进展2006、37(1)、51-54(9) .杨永健张鑫肾上腺素受