格华止全面改善IR 控制CV多重危险指标.ppt

格华止全面改善胰岛素抵抗，控制心血管多重危险指标,第一部分代谢综合征与心血管风险,代谢综合征的工作定义代谢综合征的流行病学代谢综合征的发病机制代谢综合征的临床表现代谢综合征的心血管风险代谢综合征的治疗,基本要求糖耐量或空腹血糖异常（IGT或IFG）或糖尿病胰岛素抵抗（高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定：葡萄糖利用率低于下位1/4位点）还需包括以下2个及2个以上表现：高血压（140/90mmHg）高甘油三脂（1.7mmol/L）和/或低HDL-C（男性0.9mmol/L；女性1.0mmol/L）中心性肥胖（腰/臀比：男性0.90，女性0.85；和/或BMI30）微量白蛋白尿（尿白蛋白排泄率20g/min或白蛋白/肌酐30mg/g）,代谢综合征：WHO工作定义（1999）,WorldHealthOrganization,Definition,diagnosisandclassificationofdiabetesmellitusanditscomplication.WHO/NCD/NCS/99.2,p31-32.,代谢综合征：NCEP-ATPIII工作定义,具备下列3个或更多指标空腹血糖110mg/dl血压130/85mmHg甘油三酯150mg/dlHDL-C男性102cm，女性88cm,NCEP-ATPIII：美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南,JAMA2001;285:2486-97,代谢综合征：CDS中国工作定义,符合以下3项或3项以上标准：超重/肥胖：BMI25kg/m2高血压：SBP140mmHg和/或DBP90mmHg血脂异常：高TG血症（TG1.7mmol/L）和/或低HDL-Ch血症：（男性0.9mmol/L；女性1.0mmol/l)高血糖：FPG6.1或糖负荷后2hPPG7.8mmol/L,中华糖尿病杂志2004;12:156,代谢综合征：流行病学,发生代谢综合征的患者比例(%),IsomaaB,AlmgrenP,TuomiT,etal.Cardiovascularmorbidityandmortalityassociatedwiththemetabolicsyndrome.DiabetesCare.2001;24(4):683-9.,代谢综合征患病率,n=1988,n=798,n1697,代谢综合征的患病率随年龄的增加而增长(NHANESIII),年龄,代谢综合征：流行病学,患病率（）,FordEetal.JAMA.2002;287:356-359.,代谢综合征：发病机制,遗传基因内分泌因素生活方式影响,LopezCA.MetabolicsyndromeX:acomprehensivereviewofthepathophysiologyandrecommendedtherapy.JMed,2001,32(5-6):283-300,胰岛素抵抗：代谢综合征发病的中心环节,KendallDM,etal.CoronArteryDis.2003,14(4):335-48.,代谢综合征：临床表现,肥胖（尤其是中心性肥胖）糖耐量减退/2型糖尿病脂质代谢紊乱高血压,代谢综合征：心血管风险,IsomaaB,AlmgrenP,TuomiT,etal.Cardiovascularmorbidityandmortalityassociatedwiththemetabolicsyndrome.DiabetesCare.2001;24(4):683-9.,代谢综合征对35-70岁人群心脑血管病患病率的影响,0,5,10,15,20,25,CHD,MI,Stroke,无代谢综合征者,合并代谢综合征者,*P0.001.,*,*,*,随访时间6.9年,患病率（）,0,5,10,15,20,25,总死亡率,心血管死亡率,*,*,*P0.001.,随访时间6.9年,代谢综合征对35-70岁人群死亡率的影响,无代谢综合征者,合并代谢综合征者,死亡率（）,代谢综合征：心血管风险,IsomaaB,AlmgrenP,TuomiT,etal.Cardiovascularmorbidityandmortalityassociatedwiththemetabolicsyndrome.DiabetesCare.2001;24(4):683-9.,代谢综合征：心血管风险,Kaplan-Meier风险曲线,LakkaHM,LaaksonenDE,LakkaTA,etal.Themetabolicsyndromeandtotalandcardiovasculardiseasemortalityinmiddle-agedmen.JAMA.2002;288(21):2709-16.,2.6倍,1.9倍,代谢综合征：心血管风险,HultheJetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2000;20:2140-2147.,0.001,25.78nm,0.001,0.86mm,0.77mm,颈动脉内膜中层厚度,0.022,P值,1.03mm,1.00mm,股动脉内膜中层厚度,LDL颗粒表型,合并代谢综合征(n=62),无代谢综合征(n=77),26.80nm,代谢综合征对动脉粥样硬化的影响,动脉粥样硬化指标,KendallDM,etal.CoronArteryDis.2003,14(4):335-48.,IGT/IFG或2型糖尿病,中心性肥胖,纤溶异常,胰岛素抵抗,血脂紊乱,高血压,代谢综合征,内皮功能紊乱,代谢综合征增加心血管风险的多重危险因素,代谢综合征的治疗目的,预防糖尿病和心血管事件,ScottCL.AmJCardiol.2003Jul3;92(1A):35i-42i.,代谢综合征的非药物治疗,戒烟控制饮食运动疗法减肥,廖二元超楚生主编.激素不敏感综合征和激素过敏感综合征.人民卫生出版社.2002:516-529,代谢综合征的药物治疗,双胍类噻唑烷二酮血管紧张素转换酶抑制剂a-糖苷酶抑制剂贝特类或他汀类,1.廖二元超楚生主编.激素不敏感综合征和激素过敏感综合征.人民卫生出版社.2002:516-5292.ScottCL.AmJCardiol.2003Jul3;92(1A):35i-42i.,第二部分格华止在代谢综合征中的应用,增加胰岛素敏感性,降低体重，改善体脂分布,降低血小板凝聚,有效控制血糖,纠正血脂紊乱,降低血压,格华止改善心血管多重危险指标,改善内皮功能,Lebovitz,Eur.J.Pharmacol.2004,胰岛素抵抗：心血管病的独立危险因素,2型糖尿病患者进行1.0mU/kg胰岛素钳夹试验的结果,GianarelliRetal.DiabetesMetab2003;29:6S28-35,格华止：改善外周组织胰岛素敏感性,*与安慰剂相比，p0.05,mmol/kg/min,全身葡萄糖处置,葡萄糖氧化,葡萄糖的非氧化代谢,0,5,15,15,mg/kg/min,mg/kg/min,*,治疗前,治疗1月后,安慰剂,二甲双胍,安慰剂,二甲双胍,0,5,15,20,25,10,*,安慰剂,二甲双胍,格华止：改善外周组织胰岛素敏感性,胰岛素刺激后全身葡萄糖摄取能力的增加（）,20,25,30,40,DeFronzo,1991,Prager,1986Reaven,1992Johnson,1993,Groop,1989Riccio,1991Mclntyre,1991,Nosadini,1987,格华止：增加肝脏胰岛素敏感性,基础HGP的减少（）,Nosadini,1987Groop,1989Mclntyre,1991Abasl,1997,Reaven,1992Shepherd,1994Cusi,1998Christiansen,1997,Jackson,1987DeFronzo,1991Shepherd,1994Johnson,1993Inzucchl,1998,DeFronzo,1991Stumvoll,1995,10,15,20,30,格华止在代谢综合征中的应用,增加胰岛素敏感性,降低体重，改善体脂分布,降低血小板凝聚,有效控制血糖,纠正血脂紊乱,降低血压,格华止改善心血管多重危险指标,改善内皮功能,格华止全面、有效的降糖作用,与基线相比的差值FPGmmol/L或HbA1C（%）,与基线相比的差值(mmol/L),HbA1C,餐后血糖高峰,*格列齐特,格列吡嗪,格列苯脲,甲磺丁脲,氯磺丙脲,Campbell11:S57-62,二甲双胍(格华止),空腹血糖,磺脲类*,对11项研究的荟萃分析,格华止对糖尿病病人全天血糖水平的影响,血糖(mmol/L),血糖(mmol/L),急性反应1(第一天),慢性反应2(第120天),1Leatherdale.IRCSMedSci1986;14:1085-862Wu.DiabetesCare1990;13:1-8,Met500mg,Met500mg,Met1000mg,Met500mg,P0.001,P0.05*p0.01*p0.001,*,*,*,*,*,*,*,CampbellIW11:S57-62,荟萃分析：格华止对体重的调节作用优于磺脲类,体重变化的比例（%）,KuruhkulasuriyaRetal.Diabetes1999;48:A315,数值均为平均值,疗程：6个月,体重(kg)BMI(Kg/m2)体脂总量(L)皮下脂肪总量(L)腹部皮下脂肪(L)内脏脂肪(L)去脂体重,与基线的差别-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60,从基线下降比例（%）4%4%9%7%11%15%无变化,p值0.0060.0060.0140.0250.0130.01NS,格华止：选择性减少内脏脂肪,格华止在代谢综合征中的应用,增加胰岛素敏感性,降低体重，改善体脂分布,有效控制血糖,纠正血脂紊乱,格华止改善心血管多重危险指标,降低血小板凝聚,降低血压,改善内皮功能,-10,-5,0,5,总胆固醇,LDL-胆固醇,甘油三酯,HDL-胆固醇,二甲双胍,(n=143),安慰剂,(n=146),格华止有效调节血脂谱,DeFronzoRA333:541-9,p=0.001,p=0.019,与基线水平的平均差别(),格华止改善脂质沉积,(DPM/mgwetwt),151050,Marquie,Atherosclerosis47:7,1983,对照格华止,对照格华止,对照格华止,观察对参有乙酸的脂质在兔主动脉壁上沉积的影响,主动脉弓,胸主动脉,腹主动脉,血浆视黄醇棕榈酸含量(mol/L),格列吡嗪（n=18）,二甲双胍+格列吡嗪（n=16）,时间,*用视黄醛棕榈酸标记脂肪,JeppesenJ,etal.Diabetologia.1994;37:781-787.JeppesenJ,etal.DiabetesCare.1994;17:1093-1099.,P0.001,6543210,前,后,中午24681012,血浆视黄醇棕榈酸含量(mol/L),时间,P0.001,前,中午24681012,76543210,后,格华止改善餐后高脂,-30,-20,-10,0,10,20,30,吡格列酮,罗格列酮,格华止,脂质变化（%）,LDL-C,格华止对脂质变化*的影响,HDL-C,TG,*临床试验的最大变化.,Actosprescribinginformation.Avandiaprescribinginformation.Gluophageprescribinginformation.MathisenAetal.Diabetes.1999;48(suppl1):A102,格华止在代谢综合征中的应用,增加胰岛素敏感性,降低体重，改善体脂分布,有效控制血糖,格华止改善心血管多重危险指标,降低血小板凝聚,降低血压,改善内皮功能,纠正血脂紊乱,格华止：降低血小板聚集性，减少血栓素2的形成,时间(min),DeCatarina,DiabMetab14:544,1988,150100500,*,对照,二甲双胍,*,对照,二甲双胍,2.41.60.80,浓度(mg/ml),血栓素2形成,血小板聚集性,体外研究,*与对照组比较，p0.05,格华止：降低血小板聚集性，减少血栓形成,MarfellaR,AcamporaR,VerrazzoG,etal.DiabetesCare.1996,19(9):934-9.,临床研究,-20,-40,0,*,血小板聚集率变化（）,-10,-20,0,*,血粘度变化（）,10,0,20,*,血液滤过率变化（）,治疗前,治疗后,*与治疗前比较，p0.05,格华止降低PAI-1水平,基线安慰剂格华止,PAI-1活性(U/mL),*与安慰剂比，P0.001NagiDK,YudkinJS.DiabetesCare.1993;16:621-629.,治疗12周,35302520151050,HbA1C=1.3%FPG=55mg/dL,*,格华止降低AGE前体甲氧基乙二醛,BeisswengerPJetal.Diabetes.1999;48:198-202.,0,40,80,120,160,200,240,正常对照n=28,甲氧基乙二醛(nmol/L),未用格华止n=27,格华止1g/天n=13,*,*与未用二甲双胍比，P=0.03，与对照组比，P0.03,糖尿病,格华止在代谢综合征中的应用,增加胰岛素敏感性,降低体重，改善体脂分布,有效控制血糖,格华止改善心血管多重危险指标,降低血小板凝聚,降低血压,改善内皮功能,纠正血脂紊乱,格华止改善平滑肌细胞舒缩功能,每分钟收缩的次数,129630,对照0.51.0格华止(g/100g),对照0.5