病毒性肝炎研究进展 庄辉.ppt

病毒性肝炎的研究进展2002年世界胃肠病大会关于病毒性肝炎的学术论文综述，病毒性肝炎的流行病学，世界甲型肝炎病毒感染的流行情况，地区抗-HAV拉丁美洲610岁 15岁智利30p%巴西，委内瑞拉， 阿根廷54%55T%62%墨西哥70%多米尼加80%亚洲日本、台湾、新加坡香港低度流行(40%50% )印度尼西亚、泰国、斯里兰卡、马来西亚中度流行(60%70% )印度、中国、尼泊尔、孟加拉国、高度流行(80.9% )巴基斯坦、 缅甸保加利亚的中度流行立陶宛、拉脱维亚、俄罗斯在中度流行中变迁了罗马尼亚的美国，斯堪的纳维亚的低度流行美国每年发生180000HAV感染，其中有50%有症状，世界上有3亿5千万慢性HBV携带者。 亚洲和非洲的HBV携带率为8%15%，HBV携带者的50%70%病毒复制活跃，全世界1.7亿人感染HCV (HIV感染者数的5倍，HBV携带者数的1/2 )。各国的抗-HCV流行率，西欧的0.6%7.5%东欧的1%5%美国的1.8%加拿大的1%赤道非洲的6.5%埃及的20%日本的0.2%3.9%中国的0.8%(3.2% )东南亚的1%2%澳大利亚的1%新西兰的HCV感染的三种流行形式，如美国和澳大利亚： HCV感染的危险发生在1030年前的主要危险因素是青年滥用毒品。 日本、意大利等：大多数老年人以前都是被污染的机器和不安全的注射感染者。 HCV感染没有特殊年龄组的国家：污染仪器和不安全注射尚未消除。、HDV感染流行率下降、HBV疫苗接种HBV携带者流行率下降、一次性注射器和针头的社会经济和卫生水平提高、全世界5%HBV携带者或1500万人感染HDV全世界5岁以下儿童， 10%40%以上成人抗HEV阳性、HBV和HCV感染自然史，HBV感染自然史5年随访发生率：慢性乙型肝炎肝硬化：2%20%代偿性肝硬化代偿性肝硬化：20%23%代偿性肝硬化肝癌：6%15%，我国慢性HBV肝炎患者中HBV携带者最终死于相关肝病的危险性：男为50%，女性为15%，慢性HBV感染分期免疫耐受期：1030年的HBsAg自然清除率为2%3%，每年发生肝癌的危险性为0.5%，免疫清除期：2030年的HBeAg自然清除率为10%20% 每年慢性乙型肝炎肝硬化发生率为2%，最终死于肝硬化或肝癌者为15%25%，影响HBV慢性感染自然史的因素感染时年龄免疫功能状态性饮酒并发感染的其他病毒，HCV感染自然史，急性c型急性c型肝炎较少见， 黄疸型急性丙型肝炎占10p%80%，发展为慢性肝炎的一般慢性丙型肝炎进展缓慢发生肝硬化是平均30年(1342年)的男性患者，依赖酒精(每天50g )，与HIV和HBV并发感染，老年人输血感染者病情进展迅速，随访18年， 输血后c型肝炎死亡率为3.3% (对照组为1.5%)HCV代偿性肝硬化的5年生存率为90% 10年生存率为80%的HCV肝硬化患者的肝癌发生率为1%4%5的5年间，HCV肝硬化的代偿性不全发生率为18%的代偿性不全HCV肝硬化的5年生存率在50%左右的肝脏外表现出少见的症状： HAV，HBV和HCV疫苗的预防，HAV疫苗接种，美国免疫计划咨询委员会提议(1999):年的发病率通常接种在20例/100000州，县和社区： 年发病率在1020例/100000州，县和社区：考虑接种。 高危人群：考虑接种。、HBV疫苗接种，两项策略：均内置于婴儿常规计划免疫HBsAg母亲产下的婴儿免疫中，HBV疫苗复盖率、地区HBV疫苗复盖率北美18岁以下儿童普遍接种加拿大学生， 大洋洲80%巴布亚新几内亚45%新区域100%新西兰87%澳大利亚未实施、HBV疫苗复盖率(续)、地区HBV疫苗复盖率东亚和东南亚中国87% (城市)、55%76% (农村) 台湾84%94%菲律宾34%印度尼西亚62%越南69%韩国86%马来西亚91%泰国92%澳门92%、HBV疫苗复盖率(续) 地区HBV疫苗垄断率东亚和东南亚新加坡96%文莱100%日本HBsAg母亲产下的婴儿接种率是其他国家制定免疫计划的南亚和中亚不丹45%马尔代夫45%哈萨克斯坦49%蒙古91%，HBV疫苗垄断率(续) 地区HBV疫苗的垄断率中东和北非的65%99%南欧和东欧的9%100%拉脱维亚的9%100%罗马尼亚的100%北欧，只有HBsAg母亲出生的婴儿和高风险人才是撒哈拉非洲博茨瓦纳的69%塞舌尔的96%其他国家地区HBV疫苗的垄断率加拉比海、中美和南美巴西的13%SaintKittNevis100%智利等国家只有高危人群接种， 发展HCV疫苗困难的不同地区和同一地区的HCV株序列高度不同HCV分离株在基因组部分地区序列差异大(准种)感染过程中始终产生变异编码E2蛋白的HVR1氨基酸变异可以逃避中和抗体c型肝炎的进展， 保护与免疫学关系不明确的无检测中和抗体和HCV继代的细胞系黑猩猩是HCV感染唯一可靠的模型干扰素治疗乙型肝炎多中心研究治疗慢性乙型肝炎inf治疗4个月：30%40%HBVDNA降低ALT正常HBeAg转阴336015 %20 % mm 分析15次IFN治疗慢性乙型肝炎随机对照研究治疗组对照组HBsAg阴转7.8%1.8%HBeAg阴转33%HBVDNA阴转37%。 与IFN-疗效相关的乙型肝炎患者的特点、有利因素HBeAg HBeAg是HBVDNA高、HBVDNA高的ALT肝组织学活动肝组织学正常或不活动的西方女性成年男性亚洲人最近， 肝硬化抗HIVHIVHDV感染的干扰素不应用于以下乙型肝炎患者的前c区突变者(HBeAg-，HBVDNA )免疫耐受期患者(HBeAg，HBVDNA，ALT正常)失去代价的肝硬化患者。干扰素治疗乙型肝炎优缺点优缺点疗程短注射30%HBeAg阴转副作用，病例应答率高则拉米夫定8%10%HBsAg阴转率有限， 不发生变异的亚洲人的治疗效果不好的话，在长期改善之前使c变异无效而失去代价的人， 拉米夫定治疗乙型肝炎的优缺点，优缺点是治疗过程长而无副作用的HBsAg不阴转选择病例的响应率高所致耐药株30%HBeAg阴转的长期结果是失去不明治疗效果和部分IFN患者的代价，不能有效地用于IFN无应答者， 失去代价者的HBeAg阴转率低，m，w，I，e，d，f，y，m，s，195，196，I，198，210，158，164，99，121，124，137，138，139 ，-S-S-，S-S，S-S，S-S Loop1of“a”determinant，Loop2of“a”determinant，145，144，e，r，Alphahelicase，vaccineescamutant，lamivudineresise f (苯丙基) y (酪蛋白) e (谷) d (天冬氨酸) m (蛋白) w (颜色) s (丝) m (蛋白) I (异白) d (天冬氨酸) e (谷) g (甘) r (精)，Mock，Wildtype D144E/G145R D144E/G145R，F158Y，F158Y，E164D，E164D，W196S，W196S，M198I，I195M，Anti-HBs300mIU/ml，Anti-HBs1000mIU/ml，a，b，0，0.1，0.2，0.3，和OD(450nm )，、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0、I195M，HBV抗病毒药1.adefovirdipivoxil (adefovirdipivoxil ) :口服抑制DNA聚合酶和RT，ymm目前进行III期临床试验2.Entecavir(BMS200475 ) (恩他卡或环氧羟基脲) :高度抗HBV和WHBV，以减少HCC发病率，提高CHB存活率，目前与III期临床试验3.emtricitabine(ftc): 产生YMDD变异的HBV抗病毒药物(续)4.Clevudine (克雷夫定) :抗YMDD疗效报告不同的5.Lobucavir (罗伯卡韦) :小鼠发生肿瘤的6.Ganciclovir (更昔洛韦) :持续注射不良反应严重的7.adeninearabinoside 5- monoxianphosphate (ara-amp，vidarabinephosphate ) (腺嘌呤单磷酸盐) :结果报告不同的新型抗HBV治疗反义核酸或核糖酶胸腺s和pre-S抗原疫苗DNA疫苗T-cell疫苗(HBcAgCTL抗原表位)继承免疫转移， 治疗持续响应(SR )采用IFN15%20%IFN病毒唑35%40%，采用长期IFN39%，长期IFN病毒唑60% IFN、病毒杆菌、长期IFN对c型肝炎24周后的持续响应率对、c型肝炎患者的IFN 年轻(3倍正常值)基因为1或4型差，2或3型的响应率高，等，HBV基因型7个主要基因型AG是型间全长核苷酸序列的8%基因型A:的全球分布基因型b和C:亚洲人基因型D:南欧基因型E:非洲，特别是亚撒哈拉基因型F:本土美国人和波利尼西亚人基因型G:美国和欧洲，adr、adw、adwr、other 10 yr1a y w4adyrr1adyw 20 untypeable、untypeable HBVGenotype，0，10，20，30，40，50，60，70，80，90，100，Frequency(% )，HBV基因型的临床意义基因型a和f不发生前c区G1896A变异选择：HBeAg ()慢性乙型肝炎基因型b、c、d， e和g发生前c区突变：hbeag( ()慢性乙型肝炎基因型c比基因型b基c启动子(BCP )突变基因型c容易对干扰素响应的b型差异：15336041%基因型a和d与干扰素响应无关，HBV不同HBV基因型混合感染较少见，不同自然史可能影响血清转化，病毒在细胞内持续存在可能引起治疗过程中主要基因型的变化，HBV基因型鉴定测序PCR-RFLP基因型特异性pcreliess 、ELISA(HBVGenotypeEIA， instituteofimmunology )检测HBV基因型，通过Usuda等建立，PreS2区5个抗原表位，即b、k、m、s， 应用u这5个抗原表位的表达受HBV基因型的影响：基因型a :血清型bsu基因型b :血清型bm基因型c :血清型bksu基因型d :血清型bksu基因型f :血清型bk、Control、TypeA、TypeB、TypeC、TypeD TypeF LineProbeforHBVGenotyping、HDV基因型、基因型1:分布于世界大部分地区，基因型2:日本、台湾基因型3:秘鲁、哥伦比亚、 委内瑞拉ttvinfeditiondistribution : highyprevalentintheworldtransmissionroutes (multiple ) : parenteraselacal-orair-bornemothertovby : vertaltransmissionbreast-feeding cissicationationopotattootof 144 clonsionsionand iticgroupsttvgeneticgroup 1234 new 286222 (6% ) (4% ) (22 % ) (53 % )， 裴勇俊，SANBAN，TTV原型株，SENV(8)，4组(9基因型)，1组(6基因型)，2组(5基因型)，3组(11基因型)，5组(3基因型)，phylogonen