章胰岛素及口服降血糖药.ppt

1、第32章胰岛素和口服降糖药chapter 32 insulinandolhypoglycemicagents，2、糖尿病(DM，DiabetesMellitus)1999年世界卫生组织(WHO )和国际糖尿病联盟(IDF )糖尿病胰岛素分泌绝对不足以及相对不足(包括细胞衰变和胰岛素抵抗)、胰岛素生物效应降低(胰岛素抵抗、胰岛素敏感性降低、葡萄糖清除能力降低)为主要特征的代谢病组。 3、11月14日世界糖尿病日、11月14日联合国糖尿病日、4、糖尿病诊断标准(WHO )应在上述指标在另一天重复监测时得到证实。 典型的糖尿病症状为：随机血浆葡萄糖浓度200 mg/dl (11.1 mmol/l )；空腹血浆葡萄糖(FPG)126mg/dL(7.0mmol/L )；口服葡萄糖负荷试验时(ogtt )；2小时血浆葡萄糖200 mg/dl (11.1 mmol/l )；5、糖尿病分型自身免疫性： (1)急性发病(2)慢性发病特发性2型糖尿病：胰岛素抵抗性主要伴有胰岛素分泌不足和胰岛素分泌不足，或者不伴有胰岛素抵抗性，为6，、糖尿病肾病、足障碍、神经病变、坏疽、微量白蛋白尿(MAU )、蛋白尿、心肌梗塞、中风、diabetescaredatacollectonproject 199、糖尿病并发症患病率、7、视网膜病变青光眼或白内障、肾脏病变、神经病变、小血管病变、大血管病变、脑血管疾病、 冠心病、外周血管疾病，ukprospectiveabeetesstudygroup.ukpds 33.lancet 1998； 352:837-853 .50%的2型糖尿病患者在诊断时发现并发症，8，第1节胰岛素(insulin )，弗雷德里克班廷，乔治迈诺特，1934年诺贝尔生理学医学奖，9，Ser，Asn，Gly，Val，Phe，Leu，Glu，Tyr Pro，Thr，Tyr Leu，Leu，Leu，Leu，Ser，Ser，Ser，Als，Asp，Cys，Cys，Gln，Gln，Gln，Glu，Glu，Gly，Gly，Gly，Ala，Ala，Leu，Leu，Pro，Gln，Gln Gly，Gly，Val Val，Val，Leu，Leu，Glu，Glu，Glu，Als，Tyr，Lys，Thr，Phe，Phe，Arg，Val，His，Gly，Leu，Asn，Val，s，s，s，s，s，Cys，Cys，Cys，Thr，His -COOH，NH2-，胰岛素原，Ala，Thr，10，英国生化学家弗雷德时里克桑因发现胰岛素分子结构并确定核酸的碱基序列和结构而获得1958年和1980年的诺贝尔化学奖。 11、糖代谢、药理作用促进了全身各组织，特别是促进了肝细胞、肌细胞、脂肪的葡萄糖摄取，促进了葡萄糖的贮藏和利用，降低了血糖浓度。 1 .代谢作用，12，Tab.1Glucosetransporters，transportortrtissusfunction，glut-1 allitissuesespeclyredcells，basaluptakeofglucose； transportbrainacrssthebloodbrainbarrerglut-2cellofpancreas，liver，kidneyregeulationfinsullite， othergutaspectsofglucosehomeostasisglut-3 brain kidney、placenta、otheruptaketoneurons、othertissuestissuesglut-4 muscle、 adiposeinslemedtaptackeofglucoseglut-5 gut、kidneyabsorptionoffructose、13、脂肪代谢、药理作用促进肝细胞合成脂肪酸，运送到脂肪细胞的贮藏中。 此外，胰岛素抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体。 14，药理作用蛋白质代谢促进氨基酸进入细胞，直接作用于核糖体，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。 15、药理作用2.促进生长作用调节某些基因的表达，促进细胞的生长和分化。 3 .其他作用，加快心率，增强心肌收缩力，减少肾血流量。 16、作用机制、细胞膜、细胞膜、2 .胰岛素受体基质(IRS )酪氨酸残基磷酸化、1.亚基酪氨酸残基磷酸化，即自磷酸化、a、b、17、c、PI-3K信号转导途径：通过胰岛素代谢效应和基因转录。 Ras复合体(Rascomplex )信号转导途径：实现胰岛素的调控基因转录，促进细胞生长增殖功能，参与代谢调节。、Shc、18、作用机制、insulin与膜受体结合、19、1 .糖尿病1型2型(饮食与口服降糖药物不能控制者)糖尿病并发症、临床应用、2 .高血钾(细胞内低钾)葡萄糖与胰岛素联合应用、3 .急性心肌梗死时心律失常极化液(GIK/GIP ) 疗法：葡萄糖、胰岛素、kcl组成，20高血糖昏迷：酮症酸中毒高渗性非酮症酸中毒合并乳酸中毒，21，2 .过敏，3 .胰岛素耐受性(抵抗)，1 .低血糖、副作用由于血液中胰岛素抵抗性物质增加，体内产生胰岛素抗体、胰岛素受体抗体等原因22、急性耐受性、血中抗胰岛素物质增加代谢物阻碍葡萄糖摄取，利用pH值的降低：减少胰岛素与受体的结合，23、肺炎休克患者，昏迷状态24以上，救治中多次检查血糖值为38.85-44.4mmol/L。 采取抗感染、补液、纠正酸中毒等措施，同时静脉滴注常规胰岛素5060u，皮下注射40u，最后加入NaCl10ml快速静脉注射400u，患者血糖仍为44.4mmol/L，患者最终死于救治。 胰岛素急性耐病例，24，与胰岛素活性相关的微量元素通过铬(Cr )作用增强胰岛素活性，预防改善糖耐量异常，控制动脉斑块锌(Zn )的胰岛素结构逆转，增强胰岛素敏感性，预防血脂异常铁(Fe )参与三羧酸循环可能影响脂肪、蛋白质代谢硒(Se )类胰岛素样作用的抗氧化作用锗(Ge )抑制AGE的形成，缓解抗氧化作用钒(v )类胰岛素样作用，胰岛素抵抗锂(Li )影响内分泌功能锰(Mn )的糖代谢镍(Ni ) 影响胰岛素分泌铜(Cu )的胰岛素和血糖平衡作用硼(b )影响能量基质代谢稀土类(Pr，Ce )刺激胰岛素分泌，90%患者空腹血糖平均由10.00.14mmol/L下降到8.00.15mmol/L，餐后血糖值为12.00.21mmol/L 补铬后，85%以上的患者改善了尿频、口渴、疲劳等临床症状。 糖尿病治疗5辆马车1，糖尿病教育2，适量运动3 .饮食控制4 .口服降糖药5，血糖自我监测。 糖尿病治疗6辆马车1，糖尿病教育2，适量运动3 .饮食控制4 .口服降糖药5，自我监测血糖6 .补充铬。26，5 .体重增加6 .折射不正7 .胰岛素水肿、1 .低血糖、副作用、2 .过敏、3 .胰岛素抵抗(耐药)、4 .局部反应(脂肪萎缩或增殖)、27、胰岛素制剂作用时间分类：表明，有效胰岛素中有效胰岛素长的胰岛素， 来源分类：牛胰岛素猪胰岛素人胰岛素为胰岛素浓度分类：U-40(40单位/ml)u-100(100单位/ml )、28、 胰岛素制剂的研究进展表明：1.改变给药途径口服：己基胰岛素单体(hexyl-insulinmonoconjugate2，HIM-2 )吸入(经肺):Exubera等2 .胰岛素基因工程(或组织工程) 产品“甘舒霖”采用目前含量最高的第三代转基因人胰岛素技术，通过在健康大肠E.COLI菌株基因中加入人胰岛素基因合成。 3 .调节血糖水平的自动控制系统人工胰岛又称胰岛素泵。 29、胰岛素泵、闭环式人工胰岛： (1)连续性自动血糖测定器(2)电子计算机(3)胰岛素泵、开环式人工胰岛： (1)电子计算机系统(2)连续泵、30、第二节人胰岛素类似物、1 .速效胰岛素类似物赖氨酸(lispro、优泌) 门冬胰岛素(Asparl，诺和锐):用天冬氨酸代替人胰岛素b链28位的脯氨酸。 2 .超长寿胰岛素类似性胰岛素(Glargine，得到时)将胰岛素a链的21位天冬氨酸置换为甘氨酸，在b链的c末端加入2分子精氨酸。31、第三节降糖药OralHypoglycemicAgents，32，1 .磺脲类、基本结构、常用磺脲类、药物化学结构每日量(g )持续时间(h)R1R2、甲苯磺酰脲、氯磺酸丙基脲、甘草基苯并脲、甘草基吡嗪甘草脲，0.526120.10.510140. 001250.021024，0.0050.031024，0.040.324，0.0010.0081224，33，1 .降血糖作用在胰腺上：促进胰岛细胞释放胰岛素药理作用和作用机制胰岛素外作用：可提高胰岛素受体，增强靶细胞对胰岛素的敏感性，降低胰岛素代谢，降低血液中游离脂肪酸的浓度，间接提高胰岛素作用，促进葡萄糖利用和糖原和脂肪合成，促进生长抑素分泌，减少葡聚糖分泌。 2 .对水排泄的影响(氯磺酸丙酯、甘氨酸脲-抗利尿)，3 .对凝血功能的影响(甘氨酸-血小板聚集和降低粘附)，34，磺酸脲类药物的作用机理，葡萄糖，ATP敏感的k通道闭锁，GLUT-2，胰岛素，Ca2通道开放，胰岛素，葡萄糖， 6-磷酸葡萄糖、葡聚糖激酶、去极化、细胞排颗粒作用、颗粒重排k通道封闭、解糖、k、ATP、去极化、k、磺脲类药物、磺脲类药物受体、35，2型糖尿病尿崩症(氯磺脲、甘宾脲)、临床应用)、 1 .低血糖2 .其他反应3 .药物故障：早期故障(16个月)晚期故障(12年)，36，2 .双胍类biguanides，常用双胍类药物，基本结构药物Rt1/2作用时间代谢及排泄量(h)(mg/d )，3.0671/3肝脏代谢251002/3原形尿排出23次/2 1.53.81012肝脏代谢50300大部分为排尿23次/d，1.556大部分为排尿23次/d，苯并双胍、猪双胍、二甲双胍、37 .降血糖作用增强胰岛素作用，促进组织摄取葡萄糖， 利用肌肉组织中糖的无氧酶解抑制肠道的葡萄糖吸收，抑制肝糖原的异生，降低抗血糖上升的物质2 .降低血脂，降低药理作用和作用机制，38，临床应用用于轻症2型糖尿病，特别是肥胖患者。 副作用乳酸性酸血症(解糖类)，39，3，胰岛素增敏剂(insulinsensitizer )，噻唑烷类化合物，3肾上腺素受体激动剂，高血糖受体激动剂，脂肪酸代谢抑制剂，维甲酸受体激动剂。 40、噻唑烷类化合物(TZDs )、罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮等41，竞争激活过氧化物酶增殖受体(PPAR )，调节胰岛素反应性基因的转录，提高外周组织对胰岛素的敏感性。 药理作用和作用机制1.改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症和高血糖，2 .改善胰腺细胞功能，3 .纠正降血糖以外的作用，改善血脂，降低微量蛋白尿的抗凝作用，减轻炎症反应，42，4， 葡萄糖苷酶抑制剂(-glucosidaseaseinhibitors )拮抗抑制肠道内葡萄糖苷酶，阻止1，4 -葡萄糖苷键的水解，延缓碳水化合物在葡萄糖中的水解和吸收，改善餐后高血糖。 临床用于轻度、中度2型糖尿病。 43、5、胰岛素分泌促进剂、磺脲类、苯甲酸类、作用机制药物与胰岛细胞膜上的特异受体结合，促进与受体结合的ATP敏感性k通道的闭锁，抑制k流出，使细胞去极化，释放依赖电压的Ca2通道，使其向外Ca2内流，从胰岛分泌胰岛素44、多元醇代谢途径： NADPHNADPNADNADH葡糖醇果糖ARSDHAR是多元醇代谢途径中重要的限制性内切酶，以NADPH为辅酶，催化己糖还原反应，将葡萄糖转化为相