骁悉吗替麦考酚脂-Roche公司产品幻灯.ppt

移植背景,移植面临的主要问题：急性排斥发生率高慢性排斥无有效治疗手段移植物半寿期没有提高带功能肾患者死亡率高患者的生活质量差对新型免疫抑制剂的期望：,低毒,骁悉CellCept,（化学名：吗替麦考酚酯MycophenolateMofetil）,无肝，肾毒性的新一代基础免疫抑制剂,体现每一例移植的价值,主要内容,药代动力学高选择性的作用机理临床疗效耐受性药物经济学结论,基本成份和化学结构,Resource:FranklinandCook,1969;Verhametal1987;Carretal.,1993,骁悉的活性成份麦考酚酸是多种青霉素的发酵产物，而非核苷类似物，不会造成染色体断裂等副作用。,O,O,OH,CH3,OCH3,CH3,O,O,N,O,药代动力学,代谢，分布和排泄,吗替麦考酚酯,MMF,MPA,麦考酚酸,MPAG,酚化葡萄糖苷糖,水解,脱脂,葡萄糖醛酸转移酶,MMF口服后脂键被脂酶水解成为活性成分MPA，经过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转移酶的作用下，代谢为无活性的MPAG,Resource:BullinghamRetal.1996,药代动力学,代谢，分布和排泄,骁悉口服生物利用度高达94%，吸收完全，个体差异小，无须监测血药浓度肠肝再循环出现两个血药浓度高峰，第一个出现在口服后2小时，第二次出现在6-12小时排泄主要通过肾脏，尿中87%以无活性MPAG形式排出，而MPA1%，肾功能不全患者没有MPA积聚现象，移植后DGF患者无须调整剂量肝功能不全患者，MPA的药代动力学特性不受影响,无须调整剂量,Resource:Leeetal.1990;Sweeneyetal.,1972;Lintrupetal1972,主要内容,药代动力学高选择性的作用机理临床疗效耐受性药物经济学结论,骁悉作用于淋巴细胞激活后的后期反应，使细胞停留在细胞分裂周期的S期，阻断分化，高选择性抑制T，B淋巴细胞增殖。,高特异性的作用机理,作用位点,CD4,CD4,皮质类固醇激素,供体HLA,IL-1,IL-2受体,IL-2,IL-2,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-2受体,IL-2受体,克隆增殖,克隆增殖,克隆增殖,抗体生成,补体激活,免疫反应的激活和扩增,细胞免疫,体液免疫,肾脏,CsA/FK506,CsA/FK506,Zenapax,Zenapax,Zenapax,由CellCept阻断,由CellCept阻断,抗原提呈细胞,B细胞,B细胞,由CellCept阻断,由CellCept阻断,CD8,CD8,T辅助细胞CD4,细胞毒T细胞CD8,B细胞,T辅助细胞CD4,骁悉的作用途径,高特异性的作用机理,骁悉（CellCept)口服后迅速水解为有免疫抑制活性的麦考酚酸（MPA),ribose-5p+ATP,ribose-5p+ATP,GMP,GMP,denove,denove,PRPP,IMP,PRPP,IMP,DNARNA,DNARNA,MPA,MPA,IMPDH,IMPDH,PRPPSynthetase,PRPPSynthetase,Guanine,Salvage,HGPRTase,经典合成途径,经典合成途径,补救合成途径,淋巴细胞,其他体细胞,高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从而特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的T，B淋巴细胞的增殖。同时，骁悉对于IMPDHII型异构体酶有5倍于I型酶的亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达和上调，其他细胞内主要表达IMPDHI型异构酶，因此对活化的淋巴细胞有较高的特异性。,作用机制,高特异性抑制T，B淋巴细胞,Sintchaketal.,Immunopharmacology47,163-184,作用机制,MMF的非竞争性结合,竞争性抑制作用：,E,I,S,E=酶I=抑制物S=底物,MMF非竞争性的抑制作用：,抑制剂与酶的活性部位结合，高浓度的底物可使抑制减弱,E,I,S,抑制剂与酶的活性部位结合，同时与底物结合，底物的浓度不影响抑制效率,抑制细胞毒T细胞的产生直接抑制B细胞产生抗体抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞的增殖,Resource:AnthonyC.Allisonetal.Immunopharmacology47(2000)85-118,作用机制,特殊作用,抑制淋巴细胞活化抗原CD28，CD154的表达抑制共刺激分子CD40，80TeunVanGelderet.al.2000;Mehlingetal.2000;SendaM,etal.1995,作用机制,特殊作用,主要内容,药代动力学高特异性的作用机理临床疗效预防急性排斥治疗难治性排斥长期存活慢性移植物失功低毒性方案其他实体移植耐受性药物经济学结论,临床疗效-肾移植,卓越的预防急性排斥作用,减少术后6个月内急性排斥发生率50%显著降低排斥的严重程度减少一半的使用抗淋巴细胞药物的机会,临床疗效-肾移植,美国和三大洲随机，双盲多中心临床比较MMF与AZA预防急性排斥疗效,美国临床试验,三大洲临床试验,Resource：SollingerHW1995；TricontinentalMMFSG1996,38%,20.1%,19.8%,10.3%,35.5%,19.7%,15.4%,8.8%,3020100,3020100,A2A(1-2mg/kg/d)n=166,MMF(2g/d)n=167,Banff级以上的排斥发生率,A2A(1-2mg/kg/d)n=166,MMF(2g/d)n=173,Banff级以上的排斥发生率,活检证实急性排斥发生率,抗淋巴细胞药物治疗,活检证实急性排斥发生率,抗淋巴细胞药物治疗,所有患者免疫抑制方案包括和皮质类固醇激素以及抗淋巴细胞药物作诱导治疗,所有患者同时接受CsA和皮质类固醇激素治疗,临床疗效-肾移植,挽救难治性排斥,减少治疗后六个月再次发生排斥机会50%显著降低治疗后的患者死亡率和移植物丢失,Resource：MMFStudyGroup。1996,70%60%50%40%30%20%10%0,1234567(月）,对照组骁悉组,p=0.0036,治疗失败发生率,对照组：大剂量静滴强的松龙天硫唑嘌呤强的松环孢素骁悉组：骁悉强的松龙环孢素（二组患者均接受过抗淋巴细胞的抗体治疗而未能缓解或复发，或者病理证实为明显的急性细胞排斥，治疗失败发生率包括再发持续性排斥，移植物丢失及患者死亡）,临床疗效-肾移植,急性排斥对移植物长期存活的影响,50,60,70,80,90,100,YearsPosttransplant,0,1,2,3,4,5,排斥(6个月内)人数,半寿期(Y),无21,9729.9逆转18,4387.5其它23,4127.5,临床疗效-肾移植,MMF提高移植物长期存活,欧洲MMF协作组三年前瞻性研究,MMF3g,MMF2g,PLACEBO,70,80,90,100,0,6,12,18,24,30,36,7.3%,P=0.0345,注：所有患者接受CsA和Pred.治疗,移植物存活率%（排除患者死亡）,Resource：WieselM，CarlS。1998,移植术后时间（月）,临床疗效-肾移植,MMF提高移植物长期存活,美国肾移植科学登记处66774例患者4年回顾性数据分析,48,42,36,30,24,18,12,6,100,90,80,70,MMF,AZA,%移植物存活率,p0.001,75%,83%,Resource：Ojoetal。Transplantaion2000；69：2405-2409,月份,OjoAO,Meier-KriescheH,HansonJA,LeichtmanAB,CierikD,MageeJC,WolfeRA,AgodoaLY,KaplanB.Mycophenolatemofetilreduceslaterenalallograftlossindependentofacuterejection.Transplantation2000;69(11):2405-2409.,临床疗效-肾移植,MMF提高移植物长期存活,美国肾移植科学登记处66774例患者4年回顾性数据分析,排除患者死亡的移植物存活率%,AZA,MMF,P0.0001,90,95,85,80,12,24,36,48,Months,AZA,MMF,90,95,85,80,12,24,36,48,Months,P0.001,患者存活%,86,82,91,89,临床疗效-肾移植,MMF显著提高高危患者的移植物长期存活,DGF患者使用MMF和AZA治疗一年和三年移植物丢失率比较：,HalloranPil.etal.Transplantation1997;63Jan15:39-47ChoS,HodgeE,NavarroM.Transplantation1998Feb-Mar;31:322-323,11%,24%,28%,44%,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,45%,50%,一年,三年,MMF,AZA,P=0.0345,注：所有患者接受CsA和Pred.治疗,移植物丢失率,临床疗效-肾移植,MMF治疗慢性移植物失功长期存活,大鼠动脉移植肾慢性排斥模型证实：蛋白尿减少肾小球硬化和动脉损伤减轻淋巴细胞和巨噬细胞浸润减少改善了移植物血管病变改善肾间质纤维化黏附分子和细胞因子的表达下调,Resource:AnthonyC.Allisonetal.Immunopharmacology47(2000)85-118,临床疗效-肾移植,MMF减少27%慢性移植物失功危险性,CAF累积危险因素曲线(MMFvs.AZA)Cox危险均衡比例,Resource：Ojoetal。Transplantaion2000；69：2405-2409,Years,1SerumCreatinine,干预,1,2,3,1.0,0.5,排除观察,排除观察,WeirMRetal.TransplantProc.1999;31:1286-1287.,临床疗效-肾移植,23例患者CsA减量并使用MMF治疗后患者肾功能明显提高：,治疗慢性移植物肾病,注：排除干预治疗后6个月的观察以排除CsA减量50%可能带来的利益,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物肾病,n=67减少CsA(235ng/mL132ng/mL)n=33减少FK506(12.1ng/mL9.7ng/mL)n=18完全撤除(0)MMF(平均剂量1.5g/day)Prednisone(0.1mg/kg/dayorless),WeirMRetal.KidneyInternationalV.59(4)Apr.2001,1567-1573,118位活检证实慢性移植物肾肾病患者：,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物肾病,91.7%CNI撤除P=0.03851.6%减少CsA59.3%减少FK506,72.2%CNI撤除P=0.05654.4%减少CsA40.0%减少FK506,最小平方差的方法,铰合式线性回归法,肾功能明显提高：,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物肾病,减少CNI减少CNICsA/FK506撤除CsA/FK506撤除收缩压143.2140.0137.7139.5(mmHg)舒张压81.684.781.182.0(mmHg)SerumGlucose137.5140.0137.0117.4*(mg/dL)SerumCholesterol210.6232.4201.0194.7*(mg/dL),*P0.05.WeirMRetal.V.59(4)Apr.2001,1567-1573,治疗前,治疗后,显著提高血压，血糖和血胆固醇：,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物失功,全球多中心随机对照显示MMF具有稳定和提高慢性移植物衰退患者肾功能的作用：,12months第二次总结评估,随机,移植6个月以后患者,肾功能慢性衰退患者,A,CellCept2g,Steroids,CenterRegimen/Cyclosporine-based,10个星期入组，andCsAWithdrawal,第一次总结及统计分析,6Months-PhaseII,B,CellCept2g,Steroids,6Months-PhaseIII,CsA为基础的方案,Cyclosporine,研究设计,1,1.5,Resource:ChristopherR.K.Dudley,M.D.Abstract194AST,Chicago,2001,MMF(A)N=50,CsA(B)N=43,MMF(A)(n=23)15(65%)8(35%),CSA(B)(n=21)4(19%)17(81%),肾功能稳定或提高,肾功能继续衰退,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物失功,两组CsA完全撤除后观察超过6个月患者肾功能变化比较：,（两组差异明显，P0。05）,MMF(A)(n=50)102,CSA(B)(n=43)120,急性排斥,移植物丢失,患者死亡,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物失功,骁悉的加入可以安全撤除CsA，不增加急性排斥的危险性：,（两组全部患者列入计算）,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物失功,两组肌酐比较：最小平方差方法和95%可信区间：,280260240220200180160,15111519232731,Base,Weeks,PhaseI,PhaseII,Creatinine(mol/L),显著提高肾功能,MMF,CSA,临床疗效-肾移植,低毒性方案,药物毒性相关危险因素：,药物肾毒性造成的移植物功能损害是慢排和晚期移植物丢失的独立危险因素无法控制的高血压影响了移植物的存活高甘油三脂血症,高胆固醇是慢性排斥的独立危险因素中度和重度晚发性的神经毒性与移植病人的死亡危险性直接相关,DimenyE.et.al.ClinTransplant1993.7:482DimenyE.et.al.EurJClinInvest.1993.23:572LukeRG.et.al.AmJKidneyDis.1985.5:A79,MasssyZAetal.AmJKidneyDis.1993.21:79MuellerAR.etal.Transplantation1994.58:155OpelzG.TransplantationProc.1997:29:73,VianelloAet.al.AmJKidneyDis.1993.21:79,临床疗效-肾移植,低毒性方案的优势,低毒性免疫抑制方案:高效减少了免疫抑制药物引起的毒副反应有利于:提高移植物半寿期减少患者并发症提高患者长期存活节约整体治疗费用,临床疗效-肾移植,Tx,MMF+CsA+steroids,CsA+AZA+steroids,CsA+steroids,or,or,12-30monthspriortotrialentry,3monthsPhaseI,3monthsPhaseII,6monthsPhaseIII,Tx,MMF+CsA+steroids,MMF+CsA+steroids,Randomisation,CsA逐步减量并撤除,MMF+steroids,GROUPB（N=85）,GROUPA（N=85）,入组阶段,低毒性方案,研究设计,Resource:Abramowiczetal.Publishsoon,全球多中心临床观察在稳定肾功能患者中撤除CsA使用MMF的益处：,肌酐清除率(mL/min),Weeks,最小方差法和95%可信区间,TripleTherapy,CsATaper,OffCsA,p=0.02,低毒性方案,临床疗效-肾移植,CsA撤除后肾功能明显提高：,TripleTherapy,CsATaper,OffCsA,0,4,8,12,16,24,20,52,36,Weeks,P=0.02,总胆固醇（mmol/L),低毒性方案,临床疗效-肾移植,撤除CsA后总胆固醇明显降低：,低毒性方案,临床疗效-肾移植,结论：在以MMF作为基础免疫抑制剂的稳定肾功能患者中可以成功撤除CsACsA撤除可以提高移植肾功能和血胆固醇急性排斥的危险性仅在CsA撤除后有轻微升高,其他低毒性方案,临床疗效-肾移植,作者方案结果WeirMR,etal.CsA减少50%,改善肾功能,Transplantation.1997;64:1706.MMF代替AZA胆固醇和血压DuclouxD,etal.CsA/AZA转换到改善肾功能,高血脂和血压Transplantation.1988;65:1504.MMF/AZAZankerB,etal.CsA或CsA/MMF肾功能全面好转Transplantation.1988;66:44.转换到MMFHoudeI,etal.CsA/Pred转换到肾功能改善Transplantation.1998;65(suppl):MMF/Pred139(Abstract243).GrinyJM,etal.MMF/CsA,没有激素撤除激素在MMF/CsATransplantation.1997;63:1688方案下是安全的,作者方案结果deSevauxRGLetal.CsA减少50%,MMF使CsA移植后Transplantation.1998;65(suppl):使用MMF/Pred即刻成功减量183(Abstract418)SchramaYC.etal.CsA/Pred转换到改善肾功能,血压,多毛症Transplantation.1988;65(suppl):MMF/Pred齿龈增生184(Abstract421)VanGelderTetal.CsA或CsA/MMF肾功能全面好转Transplantation.1988;66:44.转换到MMF,其他低毒性方案,临床疗效-肾移植,临床疗效-肝移植,肝移植,国际多中心随机双盲肝移植临床对照：MMFvs.AZA,38.1%,47.7%,41.38%,29.59%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,AZA,MMF,AZA,MMF,所有患者HCV+,P0.02,P0.04,N=287,N=278,注：所有患者接受CsA和Pred.治疗,Resource:Wiesneretal.TransplantationV.71,508-515,Feb.27,2001,N=87,N=85,RejectionGraftloss,存活率(%),移植后月份,肝移植,MMF显著提高HCV阳性患者一年移植物存活率,临床疗效-肝移植,91%84%,100908070,0123456789101112,AZAN=87MMFN=85,临床疗效-其他实体移植,肝移植,其他发现：,MMF显著减少HCV阳性患者HCV病毒复发MMF减少由于感染引起的患者死亡,心脏移植,70%,80%,90%,100%,0,12,24,36,ONTHSPOSTTRANSPLANT,Weightedpairwisediff95%CI,6.548(1.120-11.975),289,289,256,271,240,262,255,236,AZA,81.6%,MMF,88.1%,术后3年内患者死亡/再移植发生率,Resource:KobashigawaJetal.Transplantation1998Aug.27;66:507-515,临床疗效-其他实体移植,存活率,心脏移植,与AZA治疗相比：6个月内显著减少急性排斥发生率和患者死亡及再移植发生率（P=0.045）显著提高1年和3年的患者存活率降低心血管并发症死亡率减少患者移植物冠状动脉性疾病发生率,临床疗效-其他实体移植,主要内容,药代动力学高特异性的作用机理临床疗效耐受性药物经济学结论,耐受性,无肝肾毒性不引起高血压，高血脂，糖尿病及骨质疏松等无神经毒性在3个大型随机，双盲，多中心临床超过900例患者使用发现：,优良的确安全性,MMF治疗组的副作用发生率仅是AZA治疗组的1/3,Resource:EuropeanMMFStudy.Lancet1995;SollingerHW.Transplantation1995;TricontinentalMMRTSG.Transplantation1996,主要副作用,腹泻白细胞减少CMV病毒血症呕吐及某项感染的发生率增加,耐受性,药代动力学高特异性的作用机理临床疗效耐受性药物经济学结论,主要内容,药物经济学,药物经济学价值,减少由于排斥引起的检查，治疗和住院费用减少使用昂贵的抗淋巴细胞抗体治疗排斥的机会