10缺血-再灌注损伤51208.ppt

第十章缺血再灌注损伤,心脏介入手术,经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）,放置支架,PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高,冠脉支架置入前后,1967年，Bulkley和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。,1234h,损伤程度加重,单纯缺血,缺血再灌,实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，有可能造成更严重的心肌损伤,缺血-再灌注损伤概念,缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化的综合症。,第一节IRI原因和影响因素,原因引起血流重新恢复的因素,影响因素1.缺血时间2.侧支循环3.对氧的需求程度4.再灌注条件,疾病过程组织器官缺血后恢复血液供应休克的不同阶段转换心、脑血管痉挛自行缓解治疗过程溶栓疗法心绞痛解痉术休克后补液烧伤植皮术体外循环术心肺、脑复苏术新医疗技术手段导管技术动脉搭桥术断肢再植术器官移植,常见原因,第二节IRI的发生机制,自由基的作用钙超载白细胞的作用,一、自由基产生增多及其损害作用,自由基指外层轨道上有未配对电子的原子、原子团或分子的总称。化学性质非常活泼，极易与其生成部位的其它物质发生连锁反应。,常见的氧自由基及活性氧,一氧化氮和脂性自由基,精氨酸,NOS,NO,氧自由基,过氧亚硝酸根ONOO-,多聚不饱和脂肪酸,氧自由基,烷氧自由基LO烷过氧自由基LOO,(二）自由基的代谢,生理情况下，98氧接受4个电子还原成水，同时释放能量，仅有12的氧经单电子还原成自由基。,IRI诱导自由基产生机制,XO作用中性粒细胞线粒体儿茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低,IRI诱导自由基产生机制,XO作用中性粒细胞呼吸爆发和氧爆发，产生自由基线粒体儿茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低,IRI诱导自由基产生机制,XO作用中性粒细胞线粒体钙沉积引起功能损伤，细胞色素氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多儿茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低,IRI诱导自由基产生机制,XO作用中性粒细胞线粒体儿茶酚胺增加和氧化产生自由基自由基清除能力降低,IRI诱导自由基产生机制,XO作用中性粒细胞线粒体自由基清除能力降低,VitE、A、CGSH-PXCATSOD,自由基的损伤作用,1.膜脂质过氧化增强,自由基的损伤作用,2.蛋白功能异常抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变3.破坏核酸及染色体OH毒性作用，碱基羟化、DNA断裂,二、钙超载,钙超载是指Ca2+在细胞内大量聚集，引起细胞受损，组织器官功能障碍。,细胞内Ca2+的稳态调节,IRI引起钙超载的机制,1Na+/Ca2+交换异常胞内高Na+的影响,3Na+/Ca2+,Na+,胞内高H+的影响,IRI引起钙超载的机制,1Na+/Ca2+交换异常蛋白激酶C（PKC）活化的影响,2生物膜损伤细胞膜通透性增加线粒体和肌浆网膜损伤,IRI引起钙超载的机制,钙超载引起再灌注损伤的机制,促进氧自由基生成加重酸中毒破坏细胞（器）膜线粒体功能障碍激活多种酶,钙超载引起再灌注损伤的机制,线粒体,肌浆网,损伤刺激,肌浆Ca2+,ATP酶,ATP,磷脂酶,磷脂分解,蛋白酶,膜和骨架蛋白破坏,核酶,染色体损伤,三、白细胞的作用,局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。,（一）再灌注时白细胞激活机制：1、再灌注时可使细胞膜磷脂降解释放促大量趋化因子，如白三烯（LTs）、血小板活化因子（PAF）、补体和激肽等。2、激活中性粒细胞可释放具有趋化作用的炎症介质，如白三烯。3、再灌注时中性粒细胞和血管内皮细胞表达粘附分子增加，加剧了缺血组织内白细胞聚集和激活。,（二）中性粒细胞介导的再灌注损伤1、微血管损伤1)微血管内血液流变学改变：中性粒细胞与血管内皮细胞粘附；血小板沉积；红细胞聚集。2)微血管口径的改变：血管内皮肿胀及中性粒细胞与血管内皮细胞粘附均可造成管腔狭窄。3）微血管通透性增高引发水肿，其机制可能与白细胞释放的某些炎症介质有关。,2、细胞损伤,激活的中性粒细胞与血管内皮细胞释放生物活性物质（自由基、蛋白酶、细胞因子）改变自身的损伤周围的结构功能组织细胞,IRI的主要发病机制,再灌注,中性粒细胞,无复流,致炎因子,氧自由基,钙超载,细胞损伤,缺血,O2,Ca2+,细胞坏死,缺血损伤恢复,第三节IRI时机体的功能及代谢变化,一、IRI对心功能的影响,再灌注性心律失常,心肌动作电位时程不均一心肌动作电位后延迟后除极的形成心肌电生理特性改变纤颤阈降低NO减少,心功能变化,心肌舒缩功能降低,心肌顿抑,钙超载自由基爆发性生成,心肌代谢变化,ATP含量降低ATP合成的前体物质不足缺血心肌对氧利用障碍,细胞膜破坏肌原纤维结构破坏线粒体损伤,心肌超微结构变化,IRI对心功能的影响,1968年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。,二、脑IRI损伤的变化,脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征,脑IRI损伤的变化,脑能量代谢变化,脑IRI损伤的变化,脑氨基酸代谢变化,脑