医学免疫学第四章 固有免疫细胞

第四章固有免疫细胞,本章教学大纲 【目的要求】 1. 掌握 主要参与天然免疫应答的免疫细胞的种类、表面标志和受体，以及各类细胞的主要生物学作用。 2. 熟悉 固有免疫细胞的来源及发育。 3. 了解 血小板、红细胞及内皮细胞的主要作用。,【教学内容】 1.主要参与天然免疫应答的吞噬细胞，NK细胞，肥大细胞，嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、B1细胞、NKT细胞和T细胞。 2.单核吞噬细胞系统的命名，巨噬细胞重要的膜分子及巨噬细胞的免疫学功能，中性粒细胞的膜分子及功能。 3.NK细胞毒细胞的来源和发育，NK细胞受体，NK细胞的主要生物学作用。 4.肥大细胞和嗜碱性粒细胞的分布，受体活化方式及功能。 5.嗜酸性粒细胞、B1细胞、NKT细胞、T细胞、血小板、红细胞及内皮细胞的主要免疫学作用。,免疫应答（immune response）分为固有免疫（innate immunity）和适应性免疫(adaptive immuniti)应答。 1. 固有免疫应答 即刻发生应答，没有潜伏期，识别和排除所有类型的抗原。 （1）主要参与细胞：吞噬细胞（phagocyte）、NK细胞（natural killer cell）、肥大细胞（mast cell）、嗜酸性粒细胞（eosinophile granulocyte）以及其它细胞（NKT、T细胞和B1细胞？）。 （2）主要参与分子：补体（complement）、溶菌酶（lysozyme）和急性期蛋白（acute-phase proteins;APP）等。,2. 适应性免疫应答 大约有7-10天的潜伏期，识别和排除TD-Ag。 （1）主要参与细胞：T细胞、B细胞和抗原提呈细胞 （2）主要参与分子： 抗体,第一节 吞噬细胞,吞噬细胞分类 （一）大吞噬细胞 即单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system, MPS），包括血液中的单核细胞（monocyte）和由其衍生的各种组织器官中的巨噬细胞（macrophage, M）。 （二）小吞噬细胞 指血液中的中性粒细胞（neutrophil）。,一、单核-巨噬细胞系统,单核-巨噬细胞在光镜和电镜下的形态结构 单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。,（一）模式识别受体 简介 1989年，美国免疫学家Janeway提出模式识别理论，认为某些病原体或其产物共有在进化上高度保守的特定分子结构，这种高度保守的分子结构称为病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern, PAMP）。PAMP能被固有免疫细胞表面的相应受体，即模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）所识别，以保证免疫识别作用的相对特异性。 PRRs分类 PRRs可分为Toll样受体（TLRs）；清道夫受体（SRs）和甘露醇受体（MR）。,1. Toll样受体 TLRs基本结构：人类Toll样受体家族成员现已确认的有 10个 。TLRs分子均为I型跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成。 1） 胞外区：由富含亮氨酸的重复序列区 (Leucine-rich repeats, LRRs) 组成。 2） 胞内区：与IL-1受体（IL-1R）胞内段有很高的同源性，称为TIR结构域（Toll/IL-1 receptor homologous region, TIR）TIR是一保守结构，其中包括3个保守盒（conserved boxes）。,TLRs的定位,TLRs基本结构,2. 清道夫受体：清道夫受体（scavenger receptor, SR）表达于巨噬细胞表面的清道夫受体，可识别G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、乙酰化低密度脂蛋白和细胞膜内侧面翻转到胞膜外侧面的磷脂酰丝氨酸等，参与对某些病原体及丧失唾液酸的陈旧红细胞和某些凋亡细胞的清除。,3. 甘露糖受体：甘露糖受体（mannose receptor, MR）甘露糖受体有C型凝集素结构域，借此能与广泛表达于病原体细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基（即相应配体）结合，产生吞噬作用。,主要模式识别受体,（二）调理素受体 主要包括 IgG Fc受体（FcR）和补体受体（CR1）。 1IgG Fc受体介导的调理作用 特异性IgG抗体可与相应病原体结合成复合物，抗体的Fc段可与巨噬细胞表面的高亲和力Fc受体（FcRI）结合，从而增强巨噬细胞对病原体的吞噬作用，此效应即IgG介导的调理作用。,2补体受体介导的调理作用 补体激活可产生某些活性片段（如C3b或C4b），它们可与病原体结合，并通过与巨噬细胞表面相应补体受体（CR1）结合，促进巨噬细胞对病原体的吞噬作用，此效应即补体受体介导的调理作用。,（三）细胞因子和趋化因子受体 巨噬细胞 表达多种细胞因子以及趋化因子的受体，参与巨噬细胞的活化及迁移作用。此外巨噬细胞属于专职抗原提呈细胞，其表面表达 MHC类分子以及B7分子等。可以呈递抗原肽给T细胞，并提供T细胞活化所需的第二信号刺激。,二、中性粒细胞 中性粒细胞（neutrophils）来源于骨髓的髓样干细胞，主要存在于外周血中，是白细胞中数量最多的一种，约占外周血白细胞总数的5070，总数达到51010。而骨髓的储备量多达11012。 中性粒细胞具有寿命短，更新快的特点。,光镜下的中性粒细胞（PMN） 其核形态多样，主要呈分叶状；胞浆内含有初级和次级两种颗粒。初级颗粒较大，即溶酶体颗粒，内含髓过氧化物酶、酸性磷酸酶和溶酶体；次级颗粒较小，内含碱性磷酸酶、溶菌酶、防御素、杀菌渗透增强蛋白和乳铁蛋白等。主要参与抗感染和炎症反应。,1. 中性粒细胞的表面受体 中性粒细胞表面具有多种受体，与单核巨噬细胞相似。 （1） MR （2） SR （3）Receptors of opsonins and Ig-mediated ADCC。 1） Fc-R 2） Fc-RA（CD16a） 3）CR1 （4） TLRs,2.中性粒细胞的生物学功能 （1）非特异性吞噬和杀伤（主要吞噬胞外寄生菌等）作用。 （2）ADCC作用。 （3）杀伤肿瘤作用。,第二节 NK细胞,自然杀伤细胞(natural killer cell)是一类缺乏T细胞和B细胞的特征-无TCR和BCR、胞浆中含嗜天青颗粒的大颗粒淋巴细胞（large granular lymphocyte,LGL）。 外周血中的NK细胞约占淋巴细胞总数的510；脾脏中占12；淋巴结和骨髓中也有NK细胞的存在。,光镜下的NK细胞形态,N,NK细胞,一、通过 IgG Fc受体识别抗体结合的靶细胞 NK细胞表面表达IgG1和IgG3的低亲和力受体FcRIII（CD16），可与抗体Fc段结合，介导NK细胞识别被抗体包被的靶细胞。此种以IgG抗体作为中间桥梁，定向介导NK细胞对靶细胞的杀伤作用，称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC），从而杀伤与IgG抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。,二、杀伤细胞抑制性受体和杀伤细胞活化性受体 NK细胞对靶细胞的识别模式 1. “丢失自我”识别模式 “丢失自我（missingself）”识别模式，是指杀伤抑制受体与MHC I类分子结合可以抑制NK细胞的杀伤功能，并将任何缺乏MHC I类分子的细胞作为靶细胞处理。被病毒感染的细胞或肿瘤细胞缺失MHC I类分子，NK细胞由此被激活而发挥杀伤功能。,2. “压力诱导”识别模式 是指NK细胞活化性受体NKG2D分子能识别多种肿瘤细胞表面的MICA分子。 MICA分子在转录时需要热休克因子（HSF）的参与，而HSF通常需要在病毒感染、恶性转化和炎性反应等压力诱导下才能发挥转录表达作用，一旦机体受到此类压力诱导，HSF将促进MICA等分子的表达，从而被NKG2D所识别，激活NK细胞，发挥杀伤功能。,（一）杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer cell immunoglobulin-like receptor,KIR) 为跨膜糖蛋白，其胞外段可识别自身MHC I类分子的结构域，根据胞外段的Ig样结构域数目，可分为KIR2D和KIR3D. 胞内氨基酸序列较长（KIR2DL或KIR3DL）:含有受体酪氨酸抑制基序（ITIM）-使NK细胞 处于不活化状态。 KIR2D和KIR3D 胞内氨基酸序列较长（KIR2DS或KIR3DS）:含有受体酪氨酸活化基序（ITAM）-使NK细胞 处于活化状态,表现为杀伤活化效应。,（二）杀伤细胞凝集素样受体 杀伤细胞凝集素样受体（killer lectin-like receptors，KLR）编码CD94分子的基因位于人第12号染色体，据有双重作用。 1. CD94-NKG2A（或B）：是一种异二聚体分子 ，配体是HLA-E分子，产生抑制性信号。 2. CD94-NKG2C（或E或F），配体也是HLA-E分子，则产生活化性信号。,NK细胞表面抑制性受体和活化性受体结构示意图,第三节 其它固有免疫细胞,一、树突状细胞 树突状细胞（dendritic cell, DC）广泛分布于除脑以外的全身各脏器，数量较少，虽无特异性表面分子标志，但有数种相对特异性标志已得到人们的公认和应用。,DC属专职抗原提呈细胞（antigen-presenting cell, APC），其表面表达的FcRII、补体受体、TLR和MR等膜受体能介导DC对各种抗原物质的摄取。DC摄取抗原后，进行加工处理，通过抗原提呈直接或间接地实现对T、B细胞的激活效应。,二、肥大细胞和嗜碱性粒细胞 1. 特点与分布 肥大细胞（mast cell）和嗜碱性粒细胞（basophils）形态学特点是胞内含有嗜碱性颗粒。 嗜碱粒细胞主要分布在血液中；肥大细胞分布于呼吸道、泌尿生殖道和胃肠道的上皮下及皮肤下的结缔组织内靠近血管处。 2. 主要膜分子 （1） FcR（IgE的Fc受体）。 （2）C3aR 和 C5aR。,3. 肥大细胞和嗜碱粒细胞活化方式： （1）IgE-Ag 同FcR交叉连接； （2）同过敏毒素C3a和C5a结合。 4. 细胞活化产物 （1）释放生物活性介质：组胺（histamine）；白三烯C4（leukotriene C4）； 前列腺素D2（prostaglandine D2）。 （2） 分泌细胞因子：肿瘤坏死因子（TNF）；IL-8和血小板活化因子（PAF）等。,5. 生物学功能 （1）阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感染，有利于吞噬细胞的趋化和聚集。 （2）对IgE抗体结合的抗原迅速发生应答，引起急性变态反应性炎症反应； （3）抗寄生虫感染。,肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒示意图,三、嗜酸性粒细胞 1. 表达分子： （1） 高亲和性FcR。 （2） 细胞因子受体：如IL-5、CC趋化因子（chemokines, 如MCP-3）受体。 2. 嗜酸粒细胞活化产物 （1）释放毒性颗粒蛋白：如主要碱性蛋白（major basic protein）。 （2）生物活性介质：如白三烯和血小板活化因子。 （3）细胞因子：如IL-3和IL-5等。,嗜酸性粒细胞,嗜酸粒细胞,3. 生物学功能 （1） 杀伤寄生虫和微生物； （2） 引起变态反应性炎症损伤, 与肥大细胞和嗜碱粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。,四、 T细胞 T细胞 T细胞是指表达型TCR的T细胞，其成熟分化属于胸腺非依赖途径。T细胞主要分布于粘膜和上皮组织细胞间，在外周血也有少量分布。T细胞具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节作用。 五、 NKT细胞 NKT细胞（natural killer T cells）为表达NK细胞表面分子NK1.1和TCR-CD3复合体分子的T细胞，亦称NK1.1+T细胞，是小鼠T细胞中一个独特的亚群。NK1.1是NK细胞NKR-P1家族中的一个成员NKR-P1C（CD161c）。,（1）特点 1）NKT细胞表面TCR缺乏多样性，V基因片段的选择性取用为其最显著特点，如小鼠的链取用V14，链主要取用V8。编码人类NKT细胞TCR的链和链的主要基因片断为V24-J18和V11。 2）NKT细胞识别抗原谱窄，主要识别靶细胞表面由CD1分子提呈的糖脂类抗原。 3）不受MHC限制。 4）NKT细胞不形成免疫记忆性。,（2）发育途径：NKT细胞具有胸腺内和胸腺外两种发育途径，肝脏可能是胸腺外主要的发育场所。成熟NKT细胞主要分布于骨髓和肝脏，此外在小肠固有层、脾脏和淋巴结也有少量的分布。 （3）NKT细胞亚群：亚群有两种，