胆固醇与冠心病

胆固醇与冠心病科学研究的历程,中南大学湘雅二医院心内科 赵水平,冠心病发病因素,多因素所致的慢性进展性疾病多因素即为危险因素（risk factors)冠心病危险因素包括两大类：不可控制性：冠心病基因？（家族史）、性别、年龄可控制性素：吸烟、高血压、高血脂、糖尿病、肥胖,危险因素分类,依强度分类：主要（大）、次要（小）依性质分类：因果性（致病性）易感性条件性促发性伴随性,因果性危险因素的确立,相关性强：相对危险度（RR）2；或比值比（OR）3有剂量-效应关系时相顺序确切生物学依据充分不同的研究中，结论一致真正源于人体试验,冠心病的危险因素诸多,但目前只证实胆固醇升高符合上述6点。胆固醇升高是冠心病最重要的危险因素!,胆固醇,胆固醇血浆中总胆固醇（TC）：各类血浆脂蛋白中所含的胆固醇之总和。通常, TC= LDL-C + HDL-C + VLDL-C。,血浆脂蛋白分类,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度 (g/ml),直径 (nm),VLDL,5,10,VLDL残粒IDL,VLDL,乳糜残粒,HDL3,HDL2,乳糜微粒,LDL,Lp(a),sLDL,TC与LDL-C间的关系,某患者血脂：TC=5.6mmol/L; HDL-C1.2mmol/L; TG=2.2mmol/L;计算所得（LDL-CTCHDL-CTG2.2）： LDL-C=3.4mmol/L。LDL-C约占TC的60%。TC与LDL-C平行一致，但LDL-C更为明确。,胆固醇与冠心病（一）,生物学的可信机制,LDL与动脉粥样硬化,LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。,低密度脂蛋白氧化致动脉粥样硬化作用假说：机理,Quinn MT et al: oxidatively modified low density lipoproteins: a potential role in recruitment and retension of monocyte/macrophages during atherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 84:2995-2998,1987.,内皮细胞平滑肌细胞巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的LDL,单核巨噬细胞残体,游离氧基,内皮损伤,氧化的LDL,泡沫细胞堆积,Schwartz CJ. The pathogenosis of atherosclerosis: an overview. Clinical Cardiol. 14:(suppl 1)1-16,1991.,EC,IEL,IEL: 内膜内皮层EC: 内皮细胞,斑块动脉组织切片,This high magnification of the atheroma shows numerous foam cells and an occasional cholesterol cleft.,Atheromatous Plaque, Histological View,胆固醇与动脉粥样硬化学说,1841年, Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。1907年前苏联的病理学家首次提出: 胆固醇与AS直接相关。1913年Antischkow和Chalatow首次证实: 给兔喂胆固醇, 可在短时间内产生AS。,胆固醇与冠心病（二）,一致性的、因-果相关性强、有量-效关系、时相性明确的临床流行病学资料。,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究,10年冠心病死亡率 (死亡数/1000),血清胆固醇 (mg/dl),总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇 (mg/dl),Framingham 研究 (n=5209),多重危险因素干预试验(MRFIT) (n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,250,300,0,5040302010,总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%,7个国家男性TC水平和总死亡率的关系,0,5,10,15,20,25,30,35,血清 TC mmol/L (mg/dL),冠心病死亡率 (%),北欧,南欧，地中海地区,美国,塞尔维亚,南欧，内陆地区,日本,2.60(100),3.25(125),3.90(150),4.50(175),5.15(200),5.80(225),6.45(250),7.10(275),7.75(300),8.40(325),9.05(350),Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131136.,胆固醇水平升高伴随死亡率增加,Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up.Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation.Chen Z et al. BMJ 1991;303:276282.,冠心病死亡相对危险性,平均 TC mmol/L (mg/dL),0.25,0.50,1.00,2.00,3.6(139),9,4,12,18,3.8(147),4.2(162),4.4(170),4.0(155),4.6(178),4.8(186),3.53 (136),3.544.10 (137158),4.114.62 (159178),4.63 (179),基线 TC mmol/L (mg/dL),胆固醇与冠心病（三）,现代分子生物学技术证实：人类（1）LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固醇血症（家族性高胆固醇血症，FH），纯合子几乎均在30岁前死于复发性心肌梗死。（2）Apo B合成缺陷（家族性载脂蛋白B缺陷症），临床后果同FH。动物：基因操作(Apo E基因打靶）明显改变动物的AS易感性。,胆固醇与冠心病（四）,源于真正的人体试验：大规模临床试验,早期一级预防试验：19601990,-9,-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,%+,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,TC *,CHD 事件 *,N=入选病例数.,WHO: 安妥明N=15,745, P0.05,Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02,Upjohn: 降胆宁N=2,278, P0.02,LRC-CPPT: 消胆胺N=3,806, P0.05,HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P0.02,早期二级预防试验（19601990）,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,N=入选人数; ns=无显著性差异.,TC *,CHD 事件 *,CDP: 烟酸 (n=1,119)N=8,341, P=ns,CDP: 安妥明 (n=1,103)N=8,341, P=ns,Stockholm: 安妥明 + 烟酸N=555, P=ns,POSCH: 回肠部分分流术N=838, P3.5 mmol/l (135mg/dl)病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是明确适用或禁忌于这些患者,* MRC : 英国医学研究协会 BHF : 英国心脏基金会,心脏保护研究 (HPS) 阶乘治疗比较,心脏保护研究 (HPS) 维生素：研究结果,抗氧化维生素（每天600mg E, 250mg C, 及20mg -胡萝卜素）可显著增加血维生素水平这些维生素使用相对安全，但没有降低年间任何血管疾病，肿瘤，或其它主要终点的危险性基于这些结果，难以证明持续使用这些维生素作为补充治疗的作用,*Areas of the symbols are proportional to the amount of statistical information in each subdivisionAdapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,舒降之治疗对特定原因死亡的作用,死亡原因血管事件冠脉 其他血管非血管事件所有原因,危险性比值和95%可信区间,摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;860:7-22.,舒降之治疗对主要冠脉事件的作用,舒降之治疗对中风的作用,*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手术，及中风Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,中风类别所有中风缺血性出血性未知任何主要血管事件*,降低25% p0.0001降低24% p0.0001,危险性比值和95%可信区间,舒降之安慰剂更好更好,解 读,这是第一个前瞻性将中风作为终点观察的降脂临床试验。对高危人群积极降脂治疗可显著降低中风的危险性。舒降之对缺血性中风的预防作用明显。对出血性中风舒降之无作用，但肯定不会增加出血性中风的危险。,摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; HPS Group communication.,舒降之治疗对糖尿病患者的5年主要血管事件危险性作用,解读,积极降脂对糖尿病患者有明确的益处。糖尿病患者无论是否合并冠心病均可从降脂治疗中获益。糖尿病合并冠心病后，发生心血管事件的危险性明显增加。,*根据(NCEP) ATP III 指南，LDL-C 70岁者能否从他汀治疗中获益? HPS首次证实: 年龄70岁的老年患者，降脂治疗仍有益处.生活改善, 寿命延长, 70岁的人群明显增加。享受健康无年龄界线。,因任何不良事件而停药率,Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,辛伐他汀40mg天: 安全性检测,HPS与以前临床研究不同,HPS受试对象没有严格的限制，与临床实际病人群非常接近。HPS同时包括一级及二级预防的大型的、长期的前瞻性研究。HPS属高危人群干预试验：新概念中的冠心病二级预防。,HPS的重要贡献：拓展了需要积极降脂治疗的人群,虽未能确诊冠心病，但属下列情况：糖尿病患者周围血管疾病患者中风患者治疗中的高血压患者70岁的冠心病及其等危症者。胆固醇不高的冠心病及其等危症者。,HPS的重要意义在于：,拓宽了应积极进行降脂治疗的人群，支持将冠心病的二级预防从单纯针对冠心病患者扩展至心血管高危人群。对高危人群，总胆固醇在3.5mmol/L以上即应给予积极降胆固醇治疗。辛伐他汀40mg/d可获得良好的临床疗效，且安全性好。,升高HDL-C,HDL-C测定存在局限性：胆固醇仅占HDL重量的20-25%，难真实反映HDL的含量；HDL亚类（HDL2 , HDL3；LpAI；LpAI:AII）的功能可能不同；血浆HDL不能真实反映HDL抗AS作用。,升高HDL-C治疗不确切性,目前尚无单独升高HDL-C的调脂药物；升高HDL-C的方式不清楚：减少HDL-C与其他脂蛋白-TG的交换？促进HDL从外周细胞获取更多的C？减少HDL-C交给肝脏？临床研究结果很不一致。,ATP III 指南：低HDL-C的处理,治疗的首要目标是降低LDL-C减轻体重，增加体力活动(如果存在代谢综合征)非-HDL-C是治疗的次级目标(如果TG200 mg/dL)可考虑应用烟酸或贝特类 (对于冠心病或冠心病等危症),降TG,TG所有血浆脂蛋白中所含的甘油三酯之总和。但主要在CM和VLDL（CM和VLDL统称富含TG脂蛋白）中。,各类脂蛋白,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度 (g/ml),直径 (nm),VLDL,5,10,VLDL残粒IDL,VLDL,乳糜残粒,HDL3,HDL2,乳糜微粒,LDL,Lp(a),sLDL,富含TG脂蛋白与,颗粒太大，难直接通过内膜进入动脉内皮下层。VLDL残粒或 IDL有可能进行动脉内皮下层。CM和VLDL很可能是间接地致动脉粥样硬化的作用：HDL-低，sLDL增多，促血凝.,当前的观点,TG轻至中度升高（mmol/L）常提示VLDL（残粒）增高，使AS危险性增加，应予治疗。而TG严重升高（mmol/L）提示CM增加（LPL酶和/Apo CII基因异常