2019间质性肺病诊治指南

间质性肺病的诊断和治疗指南疾病概况：间质性肺病(ILD)是由不同疾病组组成的临床病理实体的总称，其病理基础病变为弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质性纤维化，临床表现为活动性呼吸困难、X线胸片上的弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、扩散功能降低(DLCO)和低氧血症。ILD病谱的异质性具有多重含义，即多源病因学；发生或发病机制的异质性；疾病或表型的多样性以及临床症状的不同原因和效果的相似性。从异质性分类的角度来看，ILD组织病理学特征包括肺泡炎、血管炎、肉芽肿、组织细胞或淋巴细胞增生。特发性肺纤维化(IPF)为肺泡炎，其病理异质性变化为常见间质性肺炎(UIP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)/呼吸性细支气管炎间质性肺病(RBILD)和非特异性间质性肺炎/纤维化(NSIP/纤维化)。这一分类由卡赞斯坦等人(1998年)根据Liebow(1970年)对UIP、DIP、双侧间质性肺炎(BIP)、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)和巨细胞间质性肺炎(GIP)的分类进行了修订。在李博最初的分类(1970年)中，BIP现在被认为是患有机化性肺炎的闭塞性细支气管炎(BOOP)。LIP与免疫缺陷有关，GIP与硬金属有关，不属于IPF分类。卡赞斯坦在新的分类中指出，国际保护部的名称不正确，应采用RBILD。UIP是IPF的原型，它多见于老年人，激素疗效差。然而，RBILD和NSIP患者年龄较轻，对糖皮质激素有疗效反应，预后良好。发病阶段ILD的确切发病机制尚未完全阐明。假设ILD的演变过程可以分为三个阶段，即起步阶段、进步阶段和结束阶段。初始阶段引发ILD病的致病因素通常是毒素和/或抗原。吸入已知抗原如无机粉尘与石棉沉滞症和尘肺有关，有机粉尘与外源性过敏性肺泡炎等有关。然而，特发性肺纤维化(IPF)和结节病等的特异性抗原。不清楚。进展阶段一旦暴露并接触到最初的致病因素，就产生了复杂的炎症过程肺泡炎，这是ILD的中心环节。肺泡炎的性质决定了肺损伤的类型、修复程度和纤维化的形成等。免疫细胞的炎症和活化不仅释放氧自由基等毒性物质，直接损伤型肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞，还释放蛋白酶，直接损伤基质、胶原组织、基底膜等。同时，多种炎症介质被释放，发现包括单因子、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-2(IL-2)、血小板衍生生长因子(PDGF)、纤连蛋白(FN)、胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)、间充质生长因子(MGF)、转化生长因子- (TGF-)和干扰素- (INF-)等。研究发现。矿工尘肺支气管肺泡灌洗液中抗氧化酶、白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子、TGF和纤维蛋白原显著升高，脂质过氧化水平升高，提示尘肺的发生发展与氧化应激和细胞因子及生长介质的上调有关。这些细胞因子在ILD发病机制中的生物活性和功能尚未完全阐明，但是它们对炎症和免疫细胞的次级和/或反馈作用调节肺泡炎症反应的放大和减弱。如果肺泡炎是自限性的，或者如果病变轻微且在肺实质严重破坏之前给予有效治疗，则可以控制肺泡炎，可以重建肺泡和小气道结构并使其恢复正常，并且可以防止肺功能进一步受损和恢复。结束阶段研究发现，细胞分裂素(tenascin)的表达定位于新出现的损伤，包括腔内和松散的纤维囊泡，分布在再生的第二型肺泡细胞内或之下。肌成纤维细胞中Tenascin基因的表达强于型肺泡细胞。在化学性支气管上皮和肺泡巨噬细胞中也存在Tenascin mRNA的弱表达，这表明细胞分裂素的合成在早期纤维素损伤中是活跃的，并且肌成纤维细胞是纤维素合成的重要来源。如果炎症广泛且损伤严重，肺泡壁成纤维细胞聚集并增殖，胶原组织增生，修复紊乱并沉积，肺泡壁增厚，形成疤痕和纤维化，受损的肺泡壁将难以修复和恢复。这种“致病因子-肺泡炎-纤维化”的假设过程也类似于肺气肿、急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征的发病机制，但尚不清楚是什么潜在因素决定了导致性传播疾病最终结局的致病因子的方向。病理学：两个主要的病理过程一般来说，ILD有两个主要的病理过程，一个是肺泡壁和肺泡腔的炎症过程，另一个是肺间质的瘢痕形成和纤维化过程。炎症和纤维化的比例因疾病的具体病因和持续时间而异，但在大多数ILD，这两个过程将相继和/或同时发生。ILD病的病理形态学变化也因病程的急性、亚急性和慢性阶段而不同。急性期通常以损伤和炎性病变为主，而慢性期通常以纤维化病变为主。参与炎症疾病的细胞参与炎症性病变的细胞包括巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞等。由特定原因引起的ILD细胞浸润可能以其中一种或多种为主导并起主导作用。它可以分为两种病理类型。中性粒细胞肺泡炎是巨噬细胞-淋巴细胞-中性粒细胞型，中性粒细胞起主导作用。这种类型的病理变化包括IPF病、伴有肺部病变的胶原血管疾病、石棉沉滞症和组织细胞增生症-X以及其他非成肌细胞性肺泡炎。淋巴细胞性肺泡炎是一种巨噬细胞-淋巴细胞型，淋巴细胞起主导作用。肉芽肿性肺泡炎如结节病、过敏性肺泡炎和铍中毒属于这类病变。肉芽肿是ILD特有的病理变化，本质上是上皮样组织细胞的局部聚集，伴有T淋巴细胞的浸润和包裹。多核巨细胞可见于典型肉芽肿内或周围，是由多个吞噬细胞融合形成的具有丰富细胞质和多个细胞核的单个大细胞。肺间质纤维化肺间质纤维化是ILD病的终末期病变，其特征是成纤维细胞聚集和胶原沉积。纤维化的程度因具体疾病和病程进展而异。如果病程较长且形成明显的肺间质纤维化，则早期肺泡炎性病变的一些特征往往会丧失，如在肉芽肿性ILD的晚期往往会形成大量纤维化，此时很难确定其具体病因和疾病。在末期，肺表现出明显的肺变形、瘢痕形成和囊肿形成，并交替分布形成所谓的蜂窝肺。IPF病作为ILD的一种典型疾病，病因不明，其病理分类一直存在争议和困惑。卡赞斯坦在1998年为IPF提出了一种新的四级分类方法：普通间质性肺炎(UIP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、急性间质性肺炎(AIP)和非特异性间质性肺炎(NSIP)。最近，美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)达成共识，认为IPF是一种病理类型，与UIP或IPF一致，应特别提及UIP病例。其主要组织病理学特征包括不均匀和可变分布的间质炎症、纤维化和蜂窝状改变，主要涉及胸膜下肺组织，其与正常肺组织交替分布。间质性炎症通常为斑片状，由淋巴细胞和浆细胞引起的肺泡间隙浸润组成，伴有型上皮细胞增殖。纤维带主要由致密的胶原和分散的成纤维细胞灶组成。蜂窝状改变区由囊状纤维气腔组成，通常由支气管内皮细胞分隔，并充满粘蛋白。纤维化和蜂窝状改变区可见平滑肌增生，疾病加重期可见UIP和弥漫性肺泡损伤混合改变。免疫组化分析显示，UIP肺组织中性粒细胞衍生的基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达增加，MMP-9活性与BALF地区中性粒细胞增加显著相关，型胶原裂解活性促进肺结构重塑，与疾病预后有关。各种ILD病的病理形态和病程可能不同，但病理生理变化相似，主要包括：1。肺顺应性降低；2.肺容量减少。主要测量指标为肺总容量、肺活量、功能剩余容量和剩余容量的下降。3.扩散功能障碍主要是由蛋白质组分的破坏和交换界面表面积的减少以及病理变化引起的扩散距离的增加引起的。4.小气道功能障碍主要是由于涉及小气道和/或细支气管腔的病变引起的变形和狭窄，以及通气/灌注(V/Q)比率的不平衡。5.气体交换障碍的特征是低氧血症，特别是运动负荷后加重，没有CO2储存或低碳酸血症。6.肺动脉高压的病理基础是肺泡壁和肺血管的炎症和/或纤维化损伤，低氧血症和肺微血管腔闭塞是主要的促发因素。ILD/DPLD分类目前在国际上分为四类：病因已知的DPLD例如，由药物引起的DPLD或由职业或环境有害物质(铍、石棉)引起的胶原血管疾病的肺部表现等。特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎包括7种临床病理类型：特发性肺纤维化(IPF)/普通间质性肺炎(UIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、隐源性机化性肺炎(COP)/机化性肺炎(OP)。急性间质性肺炎(AIP)/弥漫性肺泡损伤(DAD)、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病(RB)/呼吸性细支气管炎(RB)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、淋巴细胞间质性肺(LIP)；肉芽肿性DPLD如结节病、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳肉芽肿等。其他罕见的DPLD如肺泡蛋白沉积症、肺出血-肾炎综合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、慢性嗜酸性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症等。诊断史、专业史大约1/3的ILD病病因已经确定，职业接触外源性病原体。抗原占相当大的比例，因此病史和职业史可能提供重要的诊断线索，并且应该详细收集诸如职业、爱好和药物治疗等历史数据。临床表现大多数是潜伏发作。劳力性呼吸困难的逐渐加重是最常见的症状，通常伴有干咳和疲劳。主要症状是呼吸浅而快，双肺爆裂，嘴唇发绀，手指(脚趾)肿胀。肺动脉高压和右心室肥大可能发生在晚期，它们通常死于呼吸衰竭或(和)心力衰竭。胸部影像检查胸片早期异常征象包括磨玻璃阴影计算机断层扫描，特别是高分辨率薄层扫描(HRCT)，包括它有助于分析肺部病变的性质、分布和严重程度，还能显示肺血管、支气管和胸膜-肺界面的异常征象。主要标志可分为四种类型：1。不规则线状阴影，网状和放射性；2.囊状型，有许多不同大小的薄壁囊，直径从2毫米到50毫米不等；3.结节型，结节直径1 10毫米；4、毛玻璃样品更换。肺功能测试特征性变化是限制性通气功能障碍和弥漫性功能障碍。例如，在不增加气道阻力的情况下，总肺容积、肺活量和功能剩余容积减少，并且一氧化碳弥散量减少。轻度患者在休息时可能没有低氧血症，但是低氧血症通常出现在运动负荷或重度患者中，并且二氧化氯可能是正常的或减少的，并且二型呼吸衰竭可能发生在周期结束时。支气管肺泡灌洗液肺泡灌洗液的细胞分类及上清液中纤维连接蛋白、白细胞介素及其受体的生化和免疫学测定对ILD诊断、活性判断和疗效评价有一定价值。例如，在活动性结节病的BAL液中，淋巴细胞的百分比很高，超过24%，主要是辅助性T淋巴细胞(CD4)，CD4/CD81.5。在IPF BAL液中，中性粒细胞的比率主要增加。镓扫描镓-67通常集中在活跃的肺泡炎区，这对于判断病变的活动性很有价值。这是一种安全性高的非侵入性检查，但很难鉴别ILD型和非ILD型(如肺恶性肿瘤、细菌性肺炎、肺结核等)。)。肺活检支气管肺活检(TBLB)是微创的，对肉芽肿性病变，尤其是结节病的阳性率为60-70%。如果结合特殊组织病理学技术或染色的应用，在鉴别恶性疾病、过敏性肺泡炎、肺组织细胞增生症-X等方面有一定价值。然而，样本量(2 5毫米)不足以评估肺纤维化和炎症的程度，总体诊断率约为25%。开胸肺活检(OLB)是光镜、免疫荧光和免疫组织化学等组织学检查的理想材料，对确定ILD类型、致病因素和研究发病机制具有重要价值。然而，由于巨大的创伤和高昂的医疗费用，患有严重ILD症的患者难以承受。电视胸腔镜手术具有创伤小、并发症少的优点。它具有与OLB相似的诊断价值，应成为今后ILD诊断的重要方法。鉴于目前肺活检发展有限，ILD频谱较大，没有统一的诊断标准，应结合上述项目进行程序性逐步评估。最近，ATS和ERS联合专家委员会达成共识，提出了IPF的诊断依据，以供参考。在尚未接受外科肺活检且其诊断无法确定的具有免疫功能的成人中，如果他们满足以下所有主要诊断标准和4个次要标准中的3个，则IPF的临床诊断准确率显著提高。主要诊断标准：1。ILD除了已知的原因；2.肺功能障碍表现为限制性通气功能障碍和/或气体交换功能障碍；3.HRCT显示两肺底部的网状阴影，有轻微的毛玻璃样改变。4.TBLB和巴尔没有证据支持其他疾病。二级诊断标准：1。年龄超过50岁；2、隐匿性发作，运动后不明原因的呼吸困难；3.病程为3个月以上。4.呼吸爆发音(velcro音)可以在两侧肺的底部听到。在外科肺活检中，如果符合以下三个条件，UIP组织学改变和病因不明的病例可以IPF明确诊断。1、除ILD以外的其他已知原因；2.肺功能障碍包括限制性通气功能障碍(VC伴有FEV1/FVC )和/或气体交换功能障碍(PA-AO2或DLCO )；3.胸片和HRCT异常：胸片显示肺部周围区域有网状阴影，主要位于双肺底部，分布不对称，肺容积减少。HRCT主要显