Pd催化的偶联反应大全

1 1 1 药明康德新药开发有限公司药明康德新药开发有限公司 药明康德版权所有药明康德版权所有 Pd催化的偶联反应催化的偶联反应 经典有机合成反应讲座(五) 化学合成部执行主任:马汝建 2 1. Suzuki 反应反应 2. Heck 反应反应 3. Sonogashira 反应反应 内容简介内容简介 Pd Pd 催化的偶联反应有较多类型催化的偶联反应有较多类型，目前用途最广泛目前用途最广泛 的主要有以下三类的主要有以下三类: : Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 2 2 3 第一部分第一部分： Suzuki 反应反应 4 在钯催化下在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的有机硼化合物与有机卤素化合物进行的 偶联反应偶联反应，称之为称之为Suzuki偶联反应偶联反应，或或Suzuki-Miyaura 偶联反应偶联反应。 1. 前前 言言 R1BY2 R2X Pd R1R2 + base BY2 = B(OR)2, 9-BBN, B(CHCH3CH(CH3)2) X = I, Br, Cl, OSO2(CnF2n+1), n = 0,1,4 R1 = aryl, alkenyl, alkyl R2 = aryl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl, alkyl Pd = Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2 base = Na2CO3, NaOCH2CH3, TIOH, N(CH2CH3)3, K3PO4 1.1 1.1 Suzuki反应的通式反应的通式 Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 3 3 5 Suzuki 偶联反应的催化循环偶联反应的催化循环 过程通常认为先是过程通常认为先是Pd(0)与卤代与卤代 芳烃发生芳烃发生氧化氧化-加成反应生成加成反应生成 Pd(II) 的络合物的络合物，然后与活化然后与活化 的硼酸发生的硼酸发生金属转移金属转移反应生成反应生成 Pd(II)的络合物的络合物，最后进行最后进行还还 原原-消除消除而生成产物和而生成产物和Pd(0)。 1. 前前 言言 1.2 1.2 Suzuki反应的机理反应的机理 6 1. 前前 言言 1.3 1.3 Suzuki反应的特点及研究方向反应的特点及研究方向 这类偶联反应有一些突出的优点这类偶联反应有一些突出的优点：1.1.反应对水不敏感反应对水不敏感；2.2. 可允许多种活性官能团存在可允许多种活性官能团存在；3.3.可以进行通常的区域和立可以进行通常的区域和立 体选择性的反应体选择性的反应，尤其是尤其是，这类反应的无机副产物是无毒这类反应的无机副产物是无毒 的并且易于除去的并且易于除去，这就使得其不仅适用于实验室而且可以这就使得其不仅适用于实验室而且可以 用于工业化生产用于工业化生产。 其缺点是氯代物其缺点是氯代物（特别是空间位阻大的氯代物特别是空间位阻大的氯代物）及一些杂及一些杂 环硼酸反应难以进行环硼酸反应难以进行。 目前目前，Suzuki 偶联反应的研究主要在以下几个方向偶联反应的研究主要在以下几个方向：1. 1. 合成并筛选能够在温和的条件下高效催化卤代芳烃合成并筛选能够在温和的条件下高效催化卤代芳烃（特别特别 是氯代芳烃是氯代芳烃）的配体的配体；2. 2. 多相催化体系的多相催化体系的Suzuki偶联反应偶联反应 研究研究；3. 3. 应用于应用于Suzuki 偶联反应的新合成方法研究偶联反应的新合成方法研究。 Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 4 4 7 2. 有机硼试剂的合成有机硼试剂的合成 经典合成单取代芳基硼酸经典合成单取代芳基硼酸( (酯酯) )的方法是用格氏试剂或锂试剂的方法是用格氏试剂或锂试剂 和硼酸酯反应来制备和硼酸酯反应来制备。 ArMgX+B(OMe)3ArB(OH)2 H3O 这种这种经典方法的缺点是单取代芳基硼酸酯有进一步生成二取经典方法的缺点是单取代芳基硼酸酯有进一步生成二取 代硼酸代硼酸，甚至三烷基硼的可能甚至三烷基硼的可能，因此反应须在低温下进行因此反应须在低温下进行。解解 决这个问题的一个有效的办法是使用硼酸三异丙酯和有机锂试决这个问题的一个有效的办法是使用硼酸三异丙酯和有机锂试 剂反应剂反应, , 可以避免二烷可以避免二烷( (芳芳) )基硼烷和三烷基硼烷和三烷( (芳芳) )基硼烷的产生基硼烷的产生。 反应完后通常加入稀盐酸酸化直接高收率地得到芳基硼酸酯反应完后通常加入稀盐酸酸化直接高收率地得到芳基硼酸酯。 RLi+B(OPri)3 ArB(OPri)2 HCl 2.1 2.1 通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸 8 2. 有机硼试剂的合成有机硼试剂的合成 通过通过Grinard试剂制备单取代芳基硼酸示例试剂制备单取代芳基硼酸示例 通过有机锂试剂制备单取代芳基硼酸示例通过有机锂试剂制备单取代芳基硼酸示例 F F F Br Mg Et2O B(OMe)3 THF F F F B(OH)2 Patent EP1191008 A1 I TMS (HO)2B TMS1. nBuLi, THF -78oC, 15min 2. B(OMe)3 -78oC-25oC, 30min 3. H+/HCl Chem. Eur. J. 2003, 9, 4430-4441 Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 5 5 9 2. 有机硼试剂的合成有机硼试剂的合成 对于分子中带有对于分子中带有酯基酯基、氰基氰基、硝基硝基、羰基羰基等官能团的芳香卤代物来等官能团的芳香卤代物来 说说, , 无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。19951995年由年由IshiyamaIshiyama 率先取得了突破率先取得了突破: : 通过二硼烷频哪酯和芳基卤发生偶联反应制备相应通过二硼烷频哪酯和芳基卤发生偶联反应制备相应 的芳基硼酸酯的芳基硼酸酯 (yield: 60(yield: 60- -98%)98%)。这个方法还有一个这个方法还有一个突出的优点就是还突出的优点就是还 可以原位制备硼酸酯可以原位制备硼酸酯, , 然后然后“一锅法一锅法”和芳基卤反应用于芳基和芳基卤反应用于芳基- -芳基偶联芳基偶联 反应反应。 2.2 2.2 通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯 X G (RO)2B-B(OR)2 Pd(dppf)Cl2 KOAc DMSO, 80 B(OR)2 G 10 2. 有机硼试剂的合成有机硼试剂的合成 1. 溶剂溶剂：在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高： DMSO DMF dioxane toluene。 2. 碱碱：经过验证经过验证，KOAc是应用于这个反应最合适的碱是应用于这个反应最合适的碱，其他其他 的如的如K3PO4或或K2CO3这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基 卤发生自偶联反应的结果卤发生自偶联反应的结果。 3. 催化剂催化剂：对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯， Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果一般可以得到很好的结果，又由于其具有易于反又由于其具有易于反 应的后处理的优点应的后处理的优点，因此是公司目前最常用的一类催化剂因此是公司目前最常用的一类催化剂。 4. 对于氯代物对于氯代物，2001年年Ishiyama经过研究发现在经过研究发现在 Pd(dba)2/2.4PCy3(3-6mol %) 的催化下此类反应可以接近定量的催化下此类反应可以接近定量 的进行的进行 Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 6 6 11 2. 有机硼试剂的合成有机硼试剂的合成 通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例 通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例 Br KOAc BB O OO O B O O Pd(dppf)Cl2 DMSO, 80, 98 % J. Fluorine Chem.; 2005, 126(4), 483 B HO2C OH OH OH OH B HO2C O O toluene, reflux J. Org. Chem.; 2006, 71(20), 7915 12 2. 有机硼试剂的合成有机硼试剂的合成 2.3 2.3 烯基硼酸酯的制备烯基硼酸酯的制备 2.4 2.4 烷基硼酸酯的制备烷基硼酸酯的制备 Brn-Bu n-Bu B(Oi-Pr)2 Br n-BuB(Oi-Pr)2 1. HBBr2S(CH3)2 2. i-PrOH 87%89% Et2O KHB(Oi-Pr)3 Organometallics 1984, 3, 1392-1395. DH D OTDS B H B OTDS H H D D B I O O OTDS H HD D Pd(dppf)Cl2 NaOH H J. Org. Chem. 1998, 63, 458-460. Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 7 7 13 3. Suzuki偶联的应用偶联的应用 1. 1. 在整个在整个Suzuki-coupling反应循环中反应循环中，Pd(0)Pd(0)与卤代芳烃发生氧与卤代芳烃发生氧 化化- -加成反应生成加成反应生成Pd(II) Pd(II) 的络合物这一步被认为是起决定作用的步的络合物这一步被认为是起决定作用的步 骤骤。底物卤代芳烃中离去集团的相对活性有如下特征底物卤代芳烃中离去集团的相对活性有如下特征：I I TfOTfO Br Br ClCl 2. 2. 芳基和烯基上若带有集团芳基和烯基上若带有集团，则吸电子集团对氧化则吸电子集团对氧化- -加成的促进加成的促进 作用要比给电子集团强作用要比给电子集团强。在在Pd(II)Pd(II)的络合物的还原的络合物的还原- -消除得到偶联产消除得到偶联产 品的步骤中品的步骤中，相对的速率为相对的速率为：arylarylaryl alkylaryl alkylaryl aryl n n- - propylpropyln n- -propylpropyl ethyl ethylethylethyl methyl methylmethylmethyl 3. 3. 应用于应用于Suzuki反应的催化剂最经典的是反应的催化剂最经典的是Pd(PPhPd(PPh3 3) )4 4，其它的有其它的有 PdClPdCl2 2、PdClPdCl2 2(dppf)(dppf)、Pd(OAc)Pd(OAc)2 2、Pd(PPhPd(PPh3 3) )2 2ClCl2 2和和NiClNiCl2 2(dppf)(dppf)等等等等， 它们分别具有一些如后处理容易它们分别具有一些如后处理容易、空气敏感度低等的特点空气敏感度低等的特点，在具体在具体 的反应上有成熟的应用的反应上有成熟的应用。有些反应还需要另外一些高催化活性的配有些反应还需要另外一些高催化活性的配 体的参与体的参与，它们具有的共性就是电负性较强和空间位阻大它们具有的共性就是电负性较强和空间位阻大。这是因这是因 为电负性较强的配体是有利于氧化加成反应为电负性较强的配体是有利于氧化加成反应；空间位阻大的配体有空间位阻大的配体有 利于还原消除利于还原消除。开发高效价廉的新催化剂和配体是一个研究的方向开发高效价廉的新催化剂和配体是一个研究的方向。 14 3. Suzuki偶联的应用偶联的应用 这一类反应是最常碰到的这一类反应是最常碰到的，所用的方法即为所用的方法即为SuzukiSuzuki偶联反应的普通偶联反应的普通 操作操作： 在水的存在下在水的存在下，加入催化剂加入催化剂、碱和有机溶剂碱和有机溶剂，加热回流一段合加热回流一段合 理的时间完成反应理的时间完成反应，但反应体系必须全程严格控制在无氧的环境下但反应体系必须全程严格控制在无氧的环境下。通通 常如果反应可行的话常如果反应可行的话，这种方法所得的产率也是较高的这种方法所得的产率也是较高的。 碱多用碱多用K K2 2COCO3 3，也有也有K K3 3POPO4 4、NaNa2 2COCO3 3、CsFCsF、CsCs2 2COCO3 3、t t- -BuONaBuONa等等等等, ,一般一般 不用不用NaHCONaHCO3 3。溶剂体系一般用溶剂体系一般用toluene/EtOH/Htoluene/EtOH/H2 2O, O, 也有也有CHCH3 3CN /HCN /H2 2O O或或 dioxane/Hdioxane/H2 2O O。 Br Br B MeO OH OH Br OMe Na2CO3, DME, reflux Pd(PPh3)4 Patent; US6518257 B1 (2003/02/11) 3.1 3.1 普通的芳卤和芳基硼酸的普通的芳卤和芳基硼酸的Suzuki偶联偶联 Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 8 8 15 3. Suzuki偶联的应用偶联的应用 芳基硼酸的立体位阻对芳基硼酸的立体位阻对SuzukiSuzuki偶联反应的影响比芳基卤的偶联反应的影响比芳基卤的 立体位阻对立体位阻对SuzukiSuzuki偶联反应的影响大得多偶联反应的影响大得多。当芳基硼酸的邻位当芳基硼酸的邻位 是二取代物时是二取代物时, , 反应的速率很慢反应的速率很慢, , 收率很低收率很低。加入强碱水溶液加入强碱水溶液 如如NaOHNaOH或或Ba(OH)Ba(OH)2 2, , 以苯和以苯和DMEDME为溶剂对反应有显著的加速作用为溶剂对反应有显著的加速作用。 碱的强度对碱的强度对2,4,62,4,6- -三甲基硼酸的偶联反应的影响次序是三甲基硼酸的偶联反应的影响次序是: : Ba(OH)Ba(OH)2 2 NaOHNaOH K K3 3POPO4 4 Na Na2 2COCO3 3 NaHCO NaHCO3 3。但是但是, , 用弱碱往用弱碱往 往比用强碱反应干净一些往比用强碱反应干净一些。 B(OH)2 + ArX Pd(PPh3)4 aq. Ba(OH)2 DME, 80 Ar J. Am. Chem. Soc.; 120; 28; 1998; 6920-6930. 3.2 3.2 大位阻芳基硼酸参与大位阻芳基硼酸参与Suzuki偶联反应偶联反应 16 3. Suzuki偶联的应用偶联的应用 N NH Br Cl F CN B OO RR Conditions N NH Cl F CN CN B OHHO CN B OO CN B OO 0 %42 % 100 % J. Organomet. Chem. 2002, 653, 269. 有时候可以将大位阻芳基硼酸转化为硼酸酯有时候可以将大位阻芳基硼酸转化为硼酸酯，可以取得满可以取得满 意的结果意的结果。 Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 9 9 17 3. Suzuki偶联的应用偶联的应用 2-醛基苯硼酸和醛基苯硼酸和2-碘甲苯在碘甲苯在Na2CO3水溶液和水溶液和DME中中80反反 应应, 目标化合物的收率只有目标化合物的收率只有39%. 提高收率的一个方法是提高收率的一个方法是: 使用使用 相应的芳基硼酸酯代替芳基硼酸相应的芳基硼酸酯代替芳基硼酸, 以无水以无水K3PO4为碱为碱, 用用DMF作作 溶剂溶剂, 收率可以提高到收率可以提高到89%。 如果芳基硼酸或芳卤本身带有其它对水敏感的集团如果芳基硼酸或芳卤本身带有其它对水敏感的集团，如易水如易水 解的酯基解的酯基（尤其是甲酯尤其是甲酯，乙酯活性还低些乙酯活性还低些）、）、氰基等等氰基等等，这时这时 也可以应用这种方法也可以应用这种方法，实验证明在无水的情况下实验证明在无水的情况下，即使碱不溶即使碱不溶 解解，很多的底物也可以进行很多的底物也可以进行SuzukiSuzuki偶联反应偶联反应。 B CHO O O +ArX Ar CHO Pd(PPh3)4 K3PO4, DMF, 80 Organometallics 1984, 3, 1392-1395. 3.3 3.3 含敏感功能团的芳基硼酸参与含敏感功能团的芳基硼酸参与SuzukiSuzuki偶联反应偶联反应 18 3. Suzuki偶联的应用偶联的应用 芳基硼酸频哪酯和芳基卤代物的芳基硼酸频哪酯和芳基卤代物的Suzuki偶联示例偶联示例 带着酯基底物的带着酯基底物的Suzuki偶联反应示例偶联反应示例 NH O O Br B O O (PH3P)4Pd K2CO3 H2O dioxaneNH O O + reflux Patent; US6958330 B1 (2005/10/25) F F Br MeO2C B F OH OH MeO2C F Pd(dppf)Cl2 Na2CO3, DCM, reflux Patent; US2002/55631 A1 (2002/05/09) Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 1010 19 3. Suzuki偶联的应用偶联的应用 杂环芳基硼酸参与杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反应同样可以得到好的结果偶联反应同样可以得到好的结果。 3 3- -吡啶基二乙基硼烷是一个对空气和水份稳定的化合物吡啶基二乙基硼烷是一个对空气和水份稳定的化合物, , 可以用来作杂环的芳化反应可以用来作杂环的芳化反应。 N MeOOCBr B(OH)2 O2N + N MeOOC NO2 Pd(PPh3)4 aq. Na2CO3 benzene J . Org. Chem. 1984, 49, 5237. N Br MeOC + N BEt2 N MeOC N aq. NaOH,/ Bu4NCl THF Pd(PPh3)4 Synthesis 1984, 936. 3.4 3.4 杂环芳基硼酸参与杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反应偶联反应 20 3. Suzuki偶联的应用偶联的应用 对于芳基卤和甲基硼酸对于芳基卤和甲基硼酸( (酯酯) )参与的参与的Suzuki反应反应, , 收率一般都很收率一般都很 低低。一个改进的方法是用剧毒的一个改进的方法是用剧毒的TlOHTlOH或或TlTl2 2COCO3 3作碱作碱, , Suzuki反应反应 的收率有所提高的收率有所提高。近来有报道用甲基三氟硼酸钾代替甲基硼酸近来有报道用甲基三氟硼酸钾代替甲基硼酸, , 取得了较好的结果取得了较好的结果。这种方法突出的优点是试剂易于制备这种方法突出的优点是试剂易于制备, , 对空对空 气稳定气稳定, , 并且用于并且用于Suzuki偶联反应一般可以得到较好的结果偶联反应一般可以得到较好的结果。 MeBF3K+ ArOTf or ArX Pd(dppf)Cl2 THF / H2O= 1: 1 ArMe Cs2CO3 J . Org. Chem. 2003, 68, 5534-5539. 3.5 3.5 烷基硼酸参与烷基硼酸参与Suzuki偶联反应偶联反应 Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 1111 21 3. Suzuki偶联的应用偶联的应用 3.6 3.6 烯基烯基溴溴参与参与Suzuki偶联反应偶联反应 B(CH2)8CN O Br O (CH2)8CN PdCl2(dppf) (3 mol%) K2CO3 (2 equiv) DMF, THF, 50oC 81% J. Am. Chem. Soc.1989, 111, 314-321. 22 3. Suzuki偶联的应用偶联的应用 3.7 Triflate参与参与Suzuki偶联反应偶联反应 三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶联反应有时候会因为在反应三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶联反应有时候会因为在反应 初期初期, , 催化剂配体催化剂配体PPhPPh3 3容易和容易和Triflate反应反应, , 从而导致催化剂分从而导致催化剂分 解破坏为钯黑解破坏为钯黑。如果在反应体系中加入和催化剂等当量的如果在反应体系中加入和催化剂等当量的LiBrLiBr 或或KBrKBr就足以阻止这种分解反应就足以阻止这种分解反应。 OTf CO2Me BocHN ArB(OH)2 Pd(PPh3)4 K2CO3toluene 90 Ar CO2Me BocHN 75-94% J. Org. Chem.; EN; 57; 1; 1992; 379-381. ROTf Pd(0)Ln R-Pd(I)TfOLn R-Pd-BrnL2 LiBr PPh3 Ph3PR TfO+ Pd(0) Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 1212 23 3. Suzuki偶联的应用偶联的应用 MitchellMitchell等报导了用等报导了用dppbdppb作钯的配体作钯的配体，能够有效地催化氯代芳杂能够有效地催化氯代芳杂 类同芳基硼酸进行类同芳基硼酸进行SuzukiSuzuki反应反应，产率高达产率高达9898%; %; 之后之后WangWang ShenShen等用等用 三环已基磷三环已基磷(PCy(PCy3 3) )作钯的配体作钯的配体，发现此配体催化剂能够最有效地激发现此配体催化剂能够最有效地激 活芳氯键活芳氯键，这可能是由于三环已基磷比三苯基磷有更多的电子这可能是由于三环已基磷比三苯基磷有更多的电子，因因 而可以增加钯氧化插入芳氯键的能力而可以增加钯氧化插入芳氯键的能力，同时还发现在同时还发现在Pd(PCyPd(PCy3 3)Cl)Cl2 2催催 化下化下，邻对位吸电子取代芳基氯能更有效的进行反应邻对位吸电子取代芳基氯能更有效的进行反应。 O OMe Cl B OH OH O OMe Pd(Cy3)2Cl2, CsF, NMP Tetrahedron Letter, 1997, 38(22), 5575 3.8 3.8 芳基氯参与芳基氯参与SuzukiSuzuki偶联反应偶联反应 24 3. Suzuki偶联的应用偶联的应用 SyunSyun SatioSatio等研究发现等研究发现, ,在零价镍催化下氯代芳烃和芳基硼酸在在零价镍催化下氯代芳烃和芳基硼酸在 8080可高产率地发生偶联反应可高产率地发生偶联反应，零价镍由零价镍由NiClNiCl2 2(dppf) (10 mol%)(dppf) (10 mol%)和和 n n- -BuLi(40 mol%)BuLi(40 mol%)“一锅一锅”反应来制备反应来制备，而氯代芳烃可带有各种吸电子而氯代芳烃可带有各种吸电子 或给电子基因或给电子基因. . 此方法中镍催化剂成本低此方法中镍催化剂成本低，同时选用廉价的氯代芳同时选用廉价的氯代芳 烃作为反应物烃作为反应物，因而有很高的工业应用价值因而有很高的工业应用价值；也有人研究使用也有人研究使用 NiClNiCl2 2(PPh(PPh3 3) )2 2来催化烷基取代硼酸盐和溴代物的偶取反应来催化烷基取代硼酸盐和溴代物的偶取反应，在室温下在室温下 以以80%80%的高产率合成了生物活性化合物的高产率合成了生物活性化合物。 B(OH)2 Cl Z Z + 10 mol% of NiCl2(dppf) + 4 BuLi K3PO4, dioxane at 80C Z = 4-CN, 4-CHO, 2- or 4-CO2Me, 4-COCH3, 4-NHAc, 3- or 4-CH3, 3- or 4-OMe, 4-NH2 Tetrahedron Letter, 1996, 37(11), 2993 3.9 3.9 镍催化体系用于镍催化体系用于Suzuki偶联反应偶联反应 Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 1313 25 3. Suzuki偶联的应用偶联的应用 HO Ar(OH)2 X HO Ar + 0.3 mol% Pd/C 300 mol% K2CO3 H2O, r.t., 12 h, 77%99% J. Org. Chem. 2002, 67, 2721 3.10 3.10 其他方法其他方法 研究发现研究发现，对某些碘代物对某些碘代物，一些无磷配体催化剂可以在较为温和的一些无磷配体催化剂可以在较为温和的 条件下高效的催化反应条件下高效的催化反应，如如PdCl2、Pd(OAc)2、Pd/C等等。同时同时，也也 可以避免反应中配体所形成的杂质对产品分离过程产生的困扰可以避免反应中配体所形成的杂质对产品分离过程产生的困扰。 Hiroa等以水作溶剂等以水作溶剂，室温下室温下Pd/C 催化碘代苯酚与芳基硼酸的催化碘代苯酚与芳基硼酸的 Suzuki 偶联反应取得了非常好的结果偶联反应取得了非常好的结果。 这个方法因为号称清洁生这个方法因为号称清洁生 产产，对大规模生产具有很大意义对大规模生产具有很大意义。 26 3. Suzuki偶联的应用偶联的应用 NBr O CO2H(HO)2B NCO2H O Pd / C Na2CO3, MeOH /H2O reflux, 91% Org. Process Res. Dev. 1999, 3, 248 B OH OH IOMe Pd(OAc)2 OMe + K2CO3, acetone H2O Org. syn., Coll. Vol. 10, p.501; Vol. 75,p.61 D. S. Ennis等用等用Pd /C 做催化剂大批量的进行做催化剂大批量的进行Suzuki-coupling反应反应， 以生产抗抑郁药物以生产抗抑郁药物，SB-245570。 直接直接Pd(OAc)2用于用于Suzuki偶联反应示例偶联反应示例 Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 1414 27 第二部分第二部分： Heck 反应反应 28 1. Heck 反应反应（前言前言） 通常把在碱性条件下钯催化的芳基或乙烯基卤代物和通常把在碱性条件下钯催化的芳基或乙烯基卤代物和 活性烯烃之间的偶联反应称为活性烯烃之间的偶联反应称为HeckHeck反应反应。自从自从2020世纪世纪 6060年代末年代末Heck Heck 和和MorizokiMorizoki独立发现该反应以来独立发现该反应以来, ,通过通过 对催化剂和反应条件的不断改进使其的应用范围越来对催化剂和反应条件的不断改进使其的应用范围越来 越广泛越广泛, ,使该反应已经成为构成使该反应已经成为构成C C- -C C键的重要反应之一键的重要反应之一 。另外另外，HeckHeck反应具有很好的反应具有很好的TransTrans选择性选择性。 RX Pd(0) Z R Z X = I, Br, OTf, etc Z = H, R, Ar, CN, CO2R, OR, OAc, NHAc, etc Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 1515 29 2. Heck 反应机理反应机理 研究表明研究表明，Heck反应的机理反应的机理 有一定的规律有一定的规律，通常认为反通常认为反 应共分四步应共分四步： 1）氧化加成氧化加成（Oxidative addition）: RX (R为烯基或芳为烯基或芳 基基，X=I TfO Br Cl)与与 Pd0L2的加成的加成，形成形成Pd配配 合物中间体合物中间体； 2）配位插入配位插入 Cordination- insertion）:烯键插入烯键插入Pd-R键键 的过程的过程； 3）-H的消除的消除； 4）催化剂的再生催化剂的再生：加碱催化加碱催化 使重新得到使重新得到Pd0L2。 30 3. Heck 反应分类反应分类 I + Pd(OAc)2 (20 mol%) nBu3N (1 eq) NMP, 100C, 2h Nolley, J.P.; Heck, R. F.; Tetrahedron 1972, 37, 2320 第一篇第一篇分子间分子间该该反应反应的报道是的报道是Heck Heck 在在19721972年发表年发表 Mori 和和 Ban于于1977年首次报道了年首次报道了分子内分子内的的HeckHeck反应反应： Br N Ac CO2Me N Ac CO2Me Pd(OAc)2 (2 mol%) PPh3, DMF TMEDA (2 equaiv) 125C, 5h 43% Indole product formed as result of Pd-H isomerization of product clefin Mori, M.; Ban, K.; Tetrahedron 1977, 12, 1037 HeckHeck反应可以分为两大类反应可以分为两大类：分子内反应分子内反应和和分子间反应分子间反应 Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 1616 31 4. 分子内分子内Heck反应反应 该类反应主要用于该类反应主要用于生成环外双键生成环外双键。环外双键是合成上一大难题环外双键是合成上一大难题，该反该反 应成功的应用具有重大意义应成功的应用具有重大意义。目前已有合成的报道目前已有合成的报道。 MeO O OMe I N O NCO2Me OMe MeO O OMe N O NCO2Me OMe Pd(PPh3)4 (cat) NEt3 (12 eq) MeCN, 80C, 10h 90% Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 6094 该反应还被该反应还被DanishefskyDanishefsky应用到全合成应用到全合成TaxolTaxol上上。 OTf O OTBS O O O H O OTBS O O O H Pd(PPh3)4 (1.1 eq) K2CO3, MeCN, 85C 49% Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843 4.1 4.1 生成烯基取代的反应生成烯基取代的反应 32 从从2020世纪世纪8080年代早期研究以来年代早期研究以来HeckHeck反应得到了广泛的应用反应得到了广泛的应用。19891989年年， ShibasakiShibasaki 和和OvermanOverman 首先报道不对称首先报道不对称HeckHeck反应反应。 I CO2Me CO2Me H Pd(OAc)2 (3 mol%) (R)-BINAP (9 mol%) cyclohexene (6 mol%) 74% (46% ee) Ag2CO3 (2 eq) NMP, 60C J.Org.Chem. 1989, 54, 4738 O OTf Pd(OAc)2 (10 mol%) (R,R)-DIOP (10 mol%) Et3N, C6H6, rt O 90% (45% ee)J.Org.Chem. 1989, 54, 5846 同一年同一年，OvermanOverman及其工作组首先利用及其工作组首先利用Heck Heck 反应合成了手性季碳原子反应合成了手性季碳原子 4. 分子内分子内Heck反应反应 4.2 4.2 形成季碳中心的反应形成季碳中心的反应 Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 1717 33 像天然产物像天然产物physostigminephysostigmine的合成的合成，成功的运用和成功的运用和HeckHeck反应构成手性的反应构成手性的 季碳中心季碳中心。 MeOI N Me O OTIPSPd2(dba)3-CHCl3 (10 mol%) (S)-BINAP (23 mol%) PMP, DMA, 100C MeO N Me OTIPS O 3 M HCl THF, rt MeO N Me CHO O MeNH3Cl, Et3N LiAlH4, THF, reflux 84% (95% ee) (88%) MeO N Me NMe H (-)-esermethole 1) BBr3, CH2Cl2, rt 2) Na, Et2O, MeNCO (31%) (-)-physostigmine MeNHCO2 N Me NMe H J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 6500 4.4.分子内分子内HeckHeck反应反应 34 Zeigler Zeigler 利用利用HeckHeck反应成功合成十六元环的大环多烯化合物反应成功合成十六元环的大环多烯化合物 也有多烯经过多次分子内也有多烯经过多次分子内HeckHeck反应反应，一步构建多个碳碳键和多元环一步构建多个碳碳键和多元环。 OvermanOverman 就成功应用就成功应用HeckHeck反应一步构建了二个环和二个季碳中心反应一步构建了二个环和二个季碳中心。 4. 分子内分子内Heck反应反应 I O O O PdCl2(MeCN)2 (100 mol%) NEt3, MeCN, 25C O O O 55% 16 member ring formation Tetrahedron, 1981, 37, 4035 OTBSI R H OH R 1, Pd(OAc)2 (30% mol) PPh3 (60% mol) Ag2CO3, THF, 2, TBAF, THF J.Am.Chem.Soc., 1999, 121, 5467 4.3 4.3 多烯大环的合成多烯大环的合成 Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 1818 35 5. 分子间分子间Heck反应反应 端基烯烃与卤代芳香烃发生分子间端基烯烃与卤代芳香烃发生分子间Heck反应反应，是研究最早的一类是研究最早的一类 反应反应。这类反应已经成为芳烃烷基化的重要反应这类反应已经成为芳烃烷基化的重要反应。 该类反应在卤代物中该类反应在卤代物中，卤素的卤素的位的碳原子上不能有位的碳原子上不能有SP3杂化的氢杂化的氢 原子原子。主要是因为这类卤代物形成烷基钯络合物时主要是因为这类卤代物形成烷基钯络合物时，氢化钯的消氢化钯的消 除反应速度大于烯烃的加成反应除反应速度大于烯烃的加成反应，因此仅有消除产物因此仅有消除产物。卤代芳烃卤代芳烃、 卤代杂环卤代杂环、卤化苄卤化苄、卤代乙烯等都能较好的反应卤代乙烯等都能较好的反应。但其他一些卤但其他一些卤 素的素的位的碳原子上没有位的碳原子上没有SP3杂化的氢原子存在的化合物由于种种杂化的氢原子存在的化合物由于种种 原因也不能正常反应原因也不能正常反应，例如例如：卤代甲烷卤代甲烷、卤代乙酸乙酯卤代乙酸乙酯、苯甲酰苯甲酰 甲基溴等甲基溴等。该类反应常用碘代物和溴代物为反应底物该类反应常用碘代物和溴代物为反应底物，碘代物相碘代物相 对溴代物反应活性要高对溴代物反应活性要高。氯代物反应活性很差氯代物反应活性很差（几乎不反应或者几乎不反应或者 收率很低收率很低）。）。 5.1 5.1 常规分子间常规分子间Heck反应反应 36 CH2CHCO2CH3+ Et3N, 100 Br Pd(OAc)2, POT NO2 NO2 CO2CH3 CH2CHCO2CH3+ Et3N, CH3CN, 100 Pd(OAc)2, POT N Br N CO2CH3 5. 分子间分子间Heck反应反应 在大多数情况下在大多数情况下，PdPd- -H H的消除符合的消除符合CurtinCurtin- -HammettHammett动力学控动力学控 制规则制规则，即过渡态的能量反应了顺反异构体的比例即过渡态的能量反应了顺反异构体的比例。一般情一般情 况下况下，除非除非R R特别小特别小（如如 CNCN）, ,反式异构体是主要产物反式异构体是主要产物， （见下例见下例）。）。其选择性甚至超过其选择性甚至超过WittigWittig- -HornerHorner反应反应。但由于但由于 存在异构化存在异构化，热力学控制时常常产生二者的混合物热力学控制时常常产生二者的混合物，从而导从而导 致例外的情况出现致例外的情况出现。 决定烯烃活性的主要因素是烯烃双键碳原子取代基的大小和数决定烯烃活性的主要因素是烯烃双键碳原子取代基的大小和数 目目。一般情况下一般情况下，取代基越大取代基越大，数目越多数目越多，反应速度越小反应速度越小，收收 率越低率越低。 Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 1919 37 5. 分子间分子间Heck反应反应 1992年年，Tamio Hayashi等报道了手性钯催化的环状烯烃等报道了手性钯催化的环状烯烃 的不对称的不对称Heck芳基化反应芳基化反应。 ArOTf + OOO ArAr + Pd(OAc)2-2(R)-BINAP base, benzene, 40 1a: Ar = Ph (96% ee) 1b: Ar = p-ClC6H4 (96% ee) 1c: Ar = p-MeOC6H4 (87% ee) 1d: Ar = 2-naphthyl (96% ee) Pure & Appl. Chem., 1992, 64(3), 421 5.25.2不对称分子间不对称分子间HeckHeck反应反应 38 碱对芳基化产物的对应选择性有一定的影响碱对芳基化产物的对应选择性有一定的影响。 例如例如, 用高用高 位阻的强碱性位阻的强碱性1，8-双双（N,N-二甲氨基二甲氨基）萘时萘时，其其1a的对的对 应选择性超过应选择性超过96%ee。 若用若用2，6-二甲基吡啶作碱时二甲基吡啶作碱时，1a 的对应选择性为的对应选择性为69%ee。 ArOTf+ O Pd(OAc)2-2(R)-BINAP + base, - base-HOTf in benzene O Ar (R)-2(S)-3 + O Ar PPh2 PPh2 1a: Ar = Ph (96% ee) 1b: Ar = p-ClC6H4 (96% ee) 1c: Ar = m-ClC6H4 (96% ee) 1d: Ar = o-ClC6H4 (92% ee) 1e: Ar = p-AcC6H4 (96% ee) 1f: Ar = p-NCC6H4 (96% ee) 1g: Ar = p-MeOC6H4 (87% ee) 1h: Ar = 2-naphthyl (96% ee) (R)-BINAP 5.5.分子间分子间Heck反应反应 Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 2020 39 5. 分子间分子间Heck反应反应 5.3 非常用离去基团的非常用离去基团的Heck反应反应 ArN2BF4+ COOMe COOMe Ar 5% Pd/C MeOH, 40-60 Synlett. 1995, 441 5.3.1 Beller等人报道了等人报道了重氮盐参与的重氮盐参与的Heck反应反应不需要膦不需要膦 催催 化剂和胺化剂和胺，条件温和条件温和，是很实用的芳基化反应是很实用的芳基化反应。 40 5. 分子间分子间Heck反应反应 5.3.2 碘盐参与的碘盐参与的Heck反应反应条件也比较温和条件也比较温和，用水作溶剂用水作溶剂 反应较快反应较快，适用于一些惧怕激烈反应条件的底物适用于一些惧怕激烈反应条件的底物。对于二对于二 芳基碘盐的芳基碘盐的Heck反应反应，一般常温下得到一取代的产物一般常温下得到一取代的产物，回回 流条件下得到二取代产物流条件下得到二取代产物。 OHOHPh +Ph2I+BF4- Pd(OAc)2 (2mol%) CH3CN/H2O(5:1), rt J. Org. Chem. 1996, 61, 2604 Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer () 2121 41 5. 分子间分子间Heck反应反应 5.3.3 酰氯参与的酰氯参与的Heck反应反应一般在非极性溶剂中使用弱碱一般在非极性溶剂中使用弱碱 即可即可，无需膦催化剂无需膦催化剂，而且所需钯催化剂用量极少而且所需钯催化剂用量极少（0.005 mol%）。）。 COCl X X XY Pd(OAc)2, BnNMe2,