新生儿缺氧缺血性脑病治疗中的矛盾和对策.ppt

新生儿缺氧缺血性脑病治疗中的矛盾和对策,什么是缺氧缺血性脑病？,狭义指重度围生期窒息所致脑损伤足月儿称缺氧缺血性脑病（HIE）早产儿称缺氧缺血性脑损伤（HIBD）国内外尚无统一诊断标准文献诊断标准中存在很多问题中国当代儿科杂志2004，6（1）：13,国外诊断标准,ACOG-AAP标准1.脐动脉血气pH7.002.Apgar评分3持续5min以上3.生后短时内出现惊厥、昏迷、肌张力异常4.多脏器损伤四条不可缺一。Pediatrics1996,98(1):141-142,实践验证：诊断HIE漏诊率19%、36%、79%、88%认为窒息=HIE。故可借鉴，不可照搬AdockLM,etal.Pediatrics,1998,102:700PhelanJP,etal.JMaternFetalMed,1998,7:19-22KorstLM,etal.JMaternFetalMed,1999,8:101-106Murphy-KaulbeckL,etal.CanadianOB/GYN2000,国内诊断标准,1.宫内窘迫史、新生儿窒息史2.神经系统临床表现3.Apgar评分1min3,5min5和/或脐动脉血气pH7.004.脑电图、影像学检查阳性表现5.排除其他病因中国当代儿科杂志,2005,7(2):97-98,实践证明需改进处：胎儿窘迫应与产科学界的描述一致Apgar评分和/或脐动脉血pH的“或”字应删去因两者可以互相补充而不能互相取代除非急性完全缺氧，其他脏器受损常早于脑MOD有助与其他脑病鉴别，可列为辅助指标脑受损时一些新发现的特异性生化标志物将来也可能在辅助指标中有一个位置缺氧缺血性脑病第2版2010：149154,发病机制缺氧酸中毒代偿失代偿MODHIE脑C内钙超荷氧自由基兴奋性氨基酸细胞炎症因子缺氧酸中毒原发损伤再灌注继发损伤缺血坏死、凋亡,治疗针对发病机制1.减少原发性损伤（支持和对症治疗）（1）维持适当通气（氧疗、机械通气）1）纠正缺氧矛盾：低氧继续加重脑缺氧损伤高氧加重脑过氧化损伤对策：维持血氧在适当范围：PaO26080mmHg（肺保护性通气策略）,2）纠正高碳酸血症矛盾：高碳酸血症加重呼酸低碳酸血症加重脑缺血对策：维持PaCO2在正常范围PaCO23540mmHg因PaCO2过低，脑血管收缩缺血低碳酸血症比高碳酸血症更危险！,3）纠正酸中毒：矛盾1：给碳酸氢钠，减轻代酸，加重呼酸对策：分析酸中毒的性质单纯代酸：氧疗，必要时补碱呼酸、混合性：机械通气矛盾2：HIE时，碳酸氢钠对代酸疗效不佳对策：查血pH、电解质，分析阴离子间隙高阴离子间隙：氧疗低或正常阴离子间隙：碳酸氢钠,（2）维持心脏功能和良好的血流灌注矛盾：HIE合并心功能不全需强心缺氧性心肌损伤地高辛易中毒对策：首选多巴胺小剂量兴奋D1、1、2受体中剂量主要兴奋1、D1受体大剂量主要兴奋、D1受体常用小剂量15g/kg.min,泵控必要时与多巴酚丁胺、果糖联用,（3）全静脉营养维持血糖等在正常范围矛盾：低糖影响脑的营养供应高糖可引起高渗性颅内出血分析：窒息早期常为应激性高血糖HIE时常为消耗性低血糖对策：立即检测微量血糖使血糖、电解质等保持在正常范围没有理由切断其他营养素的供给,（4）控制惊厥矛盾：惊厥加重脑损伤：糖、DNA、胆固醇减少大剂量苯巴比妥等有同样的副作用分析：HIE时多为皮质下惊厥即脑干释放现象故负荷量需大（3040mg/kg）远期随访用抗惊厥剂者后遗症较少对策：苯巴比妥、（磷）苯妥英、（氯羟）安定用至临床惊厥停止、脑电惊厥停止妥泰短期预后并不优于苯巴比妥JPediatr2010,may27Epub,（5）减轻脑水肿，降低颅内压矛盾：HIE常伴颅内出血、颅内高压降低颅内压有加重出血的危险对策：速尿利尿、抑制钠通过血脑屏障防治脑水肿，出生首日少尿即可用颅内影像学检查无出血或已止可用甘露醇0.5g/kg,q6hprnVitK1有助防治出血,其他止血剂无效,（6）肺动脉高压的处理矛盾：多巴胺VS酚妥拉明分析：前者强心升压但大剂量收缩肺血管酚妥拉明为纯受体拮抗剂可舒张全身外周血管肺A壁上受体比体循环A壁上多剂量适当能扩张肺动脉而不影响血压对策：心、肾功能不全为主：多巴胺肺动脉高压为主：酚妥拉明、iNO,（7）肾功能不全、肾衰矛盾1：肾功不全、低血压、脑水肿并存限液血压难升，扩容加重脑水肿分析：绝大部分HIE并无液体丧失低血压主因是血管源性的与其他低血压、休克不同，罕需扩容以免加重脑和其他脏器水肿对策：肾功不全，应限液并用速尿多巴胺能升压，与速尿有利尿协同作用,（8）防治胃、肠并发症矛盾：HIE需或不需暂禁食？分析：窒息时由于潜水反射脑最后受损HIE时几乎均有胃、肠受损对策：宜据病情轻重先禁食观察23天轻度HIE伴SU,洗胃、补碱、法莫替丁中重度HIE伴NEC,禁食1014天胃肠喂养，密切观察胃潴留及内容物,2.减轻继发性损伤(1)氧自由基清除剂矛盾：动物实验有效，临床试验无效超氧化物岐化酶、羟吡嘧啶：未用于临床吲哚美辛：疗效不佳，副作用大VitE：疗效不佳复方丹参：无多中心研究，循证依据不足别嘌呤醇：3篇114例无效CochraneDatabaseSystRew,2008,16(2)CD006817对策：循证医学证据不足，不用,（2）钙离子通道阻滞剂矛盾：动物实验有效，临床试验无效硫酸镁：动物实验有效，临床试验无效MagnesRes2009,22(3):158s-162s心痛定：动物实验有效，临床试验无效尼莫地平：动物实验有效，临床试验无效临床儿科杂志1996，141(1):硝苯地平：动物实验有效，临床试验无效甚至出现心衰、血压下降等副作用对策：循证医学证据不足，不用,（3）兴奋性氨基酸受体阻滞剂矛盾：动物实验有效，尚无临床试验MK801：作用于NMDA受体离子通道PCP位点，理论上可减少兴奋性氨基酸损伤动物实验有一定保护脑效果，未用于临床MolChemNeuropathol1996,29(2-3):193-210HIE发病机制复杂，单一药物恐难奏效对策：循证医学证据不足，不用,（4）脑细胞营养剂和代谢激活剂矛盾：脑细胞不能复生，但可修复和再生胞磷胆碱：报道多属经验性脑活素：报道多属经验性神经节苷脂：报道较少神经细胞生长因子：报道较少分析：理论上可能有一定疗效用药时机、剂量、疗程有待优化对策：可试用，进一步研究观察,（5）药物治疗新进展矛盾：动物实验多，临床试验少1）促红素（EPO）：当前研究热点ZhuC,etal.167例，EPO83，传统84300500u/kgqod2w,24h内用药18月时死或重残：24.6%:43.8%,P=.017仅对中度HIE有效（P=.001），重度无效未见明显副作用Pediatrics2009,124(2)e218-226,BiererRetal.1kg，EPO8例，对照7400u/kgq3w,4d开始直至校正胎龄35w使血药浓度1000mu/ml,每2w测1次EPO组平均血药浓度20271464mu/ml对照组平均血药浓度2611mu/ml18月后作精神发育指数评分EPO组/对照组9611:787,P.05显示对脑有保护作用Pediatrics2006,118(3):e635-640,IwaiM,etal.7d鼠HIE模型，再灌注后应用EPO1000u/kg腹腔内注射处死作脑细胞特异性免疫化学法检测结果：EPO减少脑体积丧失增加少突细胞增生和成熟减轻脑白质损伤增加神经元再生改善神经、行为Stroke2010,41(5):1032-1037,ElmahdyH,etal.EPO15例，对照15例轻中度HIE：EPO2500u/kg.dic5d用药后2w脑电背景改善，P.01一氧化氮浓度显著下降，P.0016m时MRI无差异神经学异常较少，P=.03智力发育异常较少，P=.03Pediatrics2010,25(5):e1135-1142,McPhersonRJ.文献荟萃结论EPO大剂量用于早产儿4篇，足月儿1篇药效学、药动学资料已经建立所有文献均显示对脑有保护作用且耐受性良好正在进行更深入的临床研究CurrOpinPediatr2010,22(2):139-145对策：安全，有一定疗效，可用,2）正在探索的药物矛盾：动物实验有效，未经临床证实二十二碳六烯酸（DHA）AmJObstetGynecol2010,202(5):469e1-6坏死停（Necrostatin）JCerebBloodFlowMetab2010,jun23,epub褪黑素（Melotonin）、端粒酶（Telomerse）转化生长因子、上皮生长因子PLosOne2010,5(3):e9567对策:循证医学证据不足,暂不用,3.亚低温：当前研究热点之一矛盾1：低体温时氧耗增加寒冷损伤高体温导致脑损伤，发热孕妇脑瘫儿增加正常体温氧耗最低，有利窒息复苏分析：不同情况下低温的病理生理效应不同HIE时下丘脑失去调节产热、散热功能低温降低氧耗、病死率和脑损伤，利大于弊中国实用儿科杂志2000，15（6）：236237对策：可在密切监护下应用,亚低温的作用机制如下降低血脑屏障、毛细血管、脑细胞膜通透性减轻缺氧性和细胞毒性脑水肿降低新陈代谢和氧需求，减轻乳酸性酸中毒抑制Ca2内流，减少氧自由基、NO产生抑制兴奋性氨基酸的释放及其毒性抑制免疫应答和细胞炎症因子产生减轻瀑布式级联反应和再灌注损伤减轻对立即反应基因的抑制减轻神经细胞、干细胞的凋亡,矛盾2：疗效、副作用均随体温降低而增加轻度低温34.035.9中度低温32.033.9中深度低温30.031.9深低温30.0体温过低的副作用循环：心动过缓、低血压、心率不齐、J波血液：血小板、黏滞度代谢：低血糖、代谢性酸中毒肾：功能受损对策：亚低温（轻中度低温）生后6h内应用,EdwardAD,etal.文献荟萃结论10篇1320例，18m时随访结果死亡率RR0.78,CI0.66-0.93,P=.0053篇767例，18m时随访结果死亡重残RR0.81,CI0.71-0.93,P=.002无神经异常RR1.53,CI1.22-1.93,P=.001重残P=.006,脑瘫P=.004神经发育指数70P=.01精神发育指数70P=.02BMJ2010,340:C397,JacobsS,etal.文献荟萃结论8篇638例18m时随访结果死亡重残RR0.76,CI0.65-0.87,P=.01死亡RR0.74,CI0.58-0.94,P=.01IndianPediatr2008,45(11):913-914ZhouWH,etal.100例死亡重残31%:49%RR0.47,CI0.26-0.84,P=.01重残14%:28%RR0.40,CI0.17-0.92,P=.01JPediatr2010,May18Epub,矛盾3：普遍施行？选择性？伦理学难题分析：轻度HIE:一般治疗即可痊愈重度HIE:非死即残NeurochemRes,2008，33(12)：2379-2389EurJPediatrNeurol,2008,Jun26(Epub)亚低温降低中度HIE死亡率、伤残率dePlessisAJ认为适用于中度HIE对策：治疗对象似应为中度、中重度HIE重度HIE应与产科、家长商议,4.高压氧：当前研究热点之二矛盾：高压氧对HIE有一定疗效对脑、肺、眼有无毒性？分析和验证：高压氧高浓度氧高浓度氧加重脑损伤、诱发ROP、BPD高压氧无以上副作用实用儿科临床杂志2009,24（12）:897-900BritishMedJ2006,333(7654):374-376对策：可用，规范方法并不断改进,高压氧的作用机制如下提高PaO2、氧储量、弥散率、弥散半径纠正PGI2/TXA2失衡，改善脑微循环改善脑代谢，减少丙酮酸、乳酸堆积保护血脑屏障，减轻脑水肿，降低颅内压抑制神经细胞凋亡，促进半暗带恢复促进内源性神经干细胞增生和分化增强损伤脑组织的可塑