贝前用于肺动脉高压0525.ppt

肺动脉高压相关问题,目录,肺动脉高压发病机制及其危害目前肺动脉高压治疗状况贝前列素钠和安立生坦治疗肺动脉高压循证证据肺动脉高压靶向治疗药物在指南中的推荐,肺动脉高压（PAH）简介,PAH是累及肺动脉内皮细胞、肌层及外膜等的一种病变，使肺动脉血流受限，从而导致肺血管阻力增加，最终引发右心衰竭的综合征。,诊断标准,肺动脉高压（PulmoaryArteryHypertensionPAH）在静息状态下，右心导管测定平均肺动脉压25mmHg，同时PCWP15mmHg平均肺动脉压正常值20mmHg，21mmHg24mmHg之间为临界肺高血压。,GaliNetal,EurHeartJ.2009Oct;30(20):2493-537,右心导管检查确诊PAH的金标准,右心导管检查专科医师应当掌握的技能准确测定肺动脉压力测定肺动脉楔嵌压，提示诊断PVH计算肺血管阻力，评价严重程度肺动脉造影以明确肺血管病变ACCP指南建议所有拟诊PAH者均需行右心导管检查明确诊断、病情严重程度评估及指导治疗,右心导管检查不仅是确诊肺动脉高压的金标准，也是诊断和评价肺动脉高压必不可少的检查手段,Chest.2004,126:14-34,6分钟步行距离试验患者评估的简易方式,AmJRespirCritCareMed2000;161:48792.,6分钟步行距离与患者生存率直接的关系,患者生存率（%）,流行病学,肺动脉高压是少见病，但涉及诸多学科，实际处于危险因素中的人群广全球不同地区的流行病学特点有所差异我国目前缺乏准确的流行病学数据肺动脉高压患者人群被大大低估,PAH的流行病学,不可治愈,早期不易发现,进展迅速,罕见疾病,右心衰是引起临床症状(昏厥,水肿)和影响预后的原因5IPAH的生存期中位数是2.8年,该疾病患病后进展迅速,诊断时75%患者在NYHA心功能III级,患病率在百万分之1525之间1发病率是24例/百万/年13,1HumbertMetalAmJRespCritCareMed2006;173:102310302.AbenhaimLetalNEnglJMed1996;335:6096163.NICEHealthTechnologyAppraisal.AppendixA.January20074.HumbertMetalNEnglJMed2004;351:142514365.GaliNetalEurHeartJ2004;25:22432278,PAH的WHO功能分级,BarstRJetal.JAmCollCardiol200416;43(12SupplS):40S47S,高危人群筛查,IPAH和FPAH的一级亲属结缔组织病患者肝硬化合并门脉高压体肺循环分流的先天性心脏病甲状腺疾病慢性肺栓塞患者临界肺高血压上述人群即使无症状，也应每612个月复查,2011年2月第四届肺血管病学习班,1.肺动脉高压特发性肺动脉高压遗传性BMPR2ALK1,endoglin未知突变药物或毒物相关性结缔组织病心脏或大血管左向右分流门脉高压HIV感染血吸虫病慢性溶血性贫血1肺静脉闭塞病，肺毛细血管瘤样病,COPD间质性肺病其他混合性通气功能或限制性通气功能障碍呼吸睡眠暂停慢性高原病发育异常,4.慢性血栓栓塞性肺高血压,5.原因不明的或多因素肺高血压,肺高血压临床分类(updated4rdWHO-Danapoint2008),血液学异常:骨髓异常增生，脾切除系统性异常:血管炎,结节病,肺朗格罕氏细胞增多症,多发性神经纤维瘤病代谢异常:糖原累积病,高雪氏病,甲状腺异常其他:肿瘤阻塞,纤维纵隔炎,肾衰或透析,其他,3.慢性肺病或缺氧性疾病相关肺高血压,肺高压类型分布,DatafromShanghaiPulmonaryHospital,特发性肺高压、结缔组织相关性肺高压、心血管疾病相关性肺高压最为常见,特发性,先心病性,结缔组织病性,家族性,药物性,门脉高压性,肺静脉闭塞,发病率:1-2/百万人口成人女男比1.7:1平均发病年龄3615岁血气分析示低氧血症和低碳酸血症肺功能示轻度通气和弥散功能障碍部分患者有抗核抗体低度阳性和雷诺氏现象1年、3年和5年的生存率分别为68%,48%和34%,DAlonzoGE,etal.AnnInternmed.1991;115:343-349RichS,etal.AnnInternmed.1987;107:216-23,原发性肺动脉高压,REVEAL研究显示：结缔组织病占继发性肺动脉高压49.9,Chest.2010Feb;137(2):376-87.,（N=1280）,REVEAL注册研究中1280例继发性PAH患者病因分析发现：,中老年女性是结缔组织病是引起肺动脉高压的高危人群,Chest.2010Feb;137(2):376-87.,年龄因素,性别因素,慢性血栓栓塞性肺动脉高压,急性肺栓塞存活者中发生CTEPH约为0.10.5%最新研究显示：肺栓塞患者随访2年后累积CTEPH约为3.8%(总体发生率约为3%)我国无相关流行病学资料,SilversteinMD,etal.ArchInternMed1998;158:58593FedulloPF,etal.NEnglJMed2001;345:146572PengoV,etal.NEnglJMed2004;350225764,CTEPH的流行病学,CTEPH真正的流行病学数据不得而知：估计0.1-5.1%左右,FedulloPFetal.NEnglJMed2001PengoVetal.NEnglJMed2004Beccatinietal.Chest2006Miniatietal.Medicine2006Ribeiroetal.Circulation2009,CTEPH的危险因素,脾切除脑室心房分流术,起搏器感染慢性炎症性疾病（骨髓炎，炎症性肠病）甲状腺替代治疗，恶性肿瘤史,BondermanDetal.ThrombHaemost2005;93:512516JaisXetal.Thorax2005;60:10311034Bondermanetal.EurRespirJ2008PengoVetal.NEngJMed2004;350:22572264,过去有PE史年轻患者大面积灌注缺损特发性原位血栓,CTEPH的危险因素,PAH患者平均中位生存期仅为2.8年,AnnIntMed.1991;115:343-349.,美国国立卫生研究院(NIH)于20世纪80年代进行的注册研究发现，IPAH患者平均中位生存期仅为2.8年；1、3、5年的生存率分别为68、48、34,我国患者生存率更低,Chest2007;132:373-379,%生存率,1年:,2年:,3年:,5年:,有研究对我国PAH患者分析发现，我国PAH患者的1、3、5年的生存率分别为68.0、38.9、20.8,75%以上患者诊断时为NYHA3或4级,法国注册研究资料显示：75%以上患者诊断时为NYHA3或4级,AmJRespirCritCareMed.2006May1;173(9):1023-30.,注重高危患者检测筛查极为重要,患者疾病严重程度与治疗生存率相关,Chest2007;132:373-379,WHO、级和、级经治疗生存率对比,患者生存率（%）,100806040200,01224364860,时间（月）,WHO、级,WHO、级,及早治疗，获益更大,无功能损伤-,早期干预,晚期干预,如不进行治疗，则心室重构、右心衰竭出现,Regularmonitoringallowsescalationoftreatment,功能容量,时间,EurRespirRev2010;19:118,272278,小结,尽管我国特发性PAH发病率尚不清晰，但是多种原因可导致继发性PAH；预后差，平均中位生存期仅为2.8年，是一种“比很多恶性肿瘤还恶性的疾病”及早治疗，获益更佳,目录,肺动脉高压发病机制及其危害目前肺动脉高压治疗状况贝前列素钠和安立生坦治疗肺动脉高压循证证据肺动脉高压靶向治疗药物在指南中的推荐,肺动脉高压的治疗综合治疗方案,基础疾病或危险因素的治疗基础心脏疾病、肺部疾病、结缔组织疾病、先天性心脏病,常规处理氧疗、抗凝、利尿、强心等心理治疗、饮食调节、运动与康复锻炼,特异性药物治疗CCB类药物治疗前列环素及其类似物内皮素受体拮抗剂PDE-5抑制剂,手术治疗房间隔造口术肺动脉血栓内膜剥脱术肺移植或心肺联合移植,CCB类,内皮素受体拮抗剂,PDE5抑制剂,前列环素类似物,特异性药物治疗,CCB治疗仅限于血管扩张反应敏感患者,0,12,24,36,48,60,100,80,60,40,94,94,94,68,47,38,对血管扩张剂反应敏感（n=17）,对血管扩张剂反应不敏感（n=47）,NEnglJMed.1992;327:76-81,患者生存率（%）,64例患者中:对血管扩张剂反应敏感者与不敏感者第1、3、5年生存率对照,血管扩张反应阳性者，CCB也未必有效,Circulation2005;111;3105-3111,557例IPAH患者，70例（12.6%）试验阳性，其中38例（6.8%）有效,患者生存率（%）,近年新研发药物治疗的主要途径,NEnglJMed2004;351:1425-36.,3条治疗通路为临床提供新的选择,研究证实：内皮素和NO途径可有效治疗PAH,内皮素波生坦（内皮素途径）,PDE-5i西地那非（NO途径）,NEnglJMed.2002;346:896-903,NEnglJMed.2005;353:2148-2157,PAH患者特征：体内前列环素缺乏，而血栓素过多,Christman等人的一项里程碑式研究报道：PAH患者体内前列环素缺乏，而血栓素过多。,NEnglJMed1992;327:70-5.,11-Dehydro-thromboxaneB2(pg/mgofcreatinine),2,3-Dinor-6-keto-PGF1(pg/mgofcreatinine),1000080006000400020000,8006004002000,P0.05,P0.05,前列环素是PAH治疗的良好选择,AnnInternMed1994;121:409,P=0.045,1-year87vs77%2-year72vs52%3-year63vs41%5-year54vs27%,患者生存率（%）,前列环素组对照组,目录,肺动脉高压发病机制及其危害目前肺动脉高压治疗状况贝前列素钠和安立生坦治疗肺动脉高压循证据肺动脉高压靶向治疗药物在指南中的推荐,前列环素治疗PAH的机制,Drugs,2002;62(1):107-133,前列环素类通过血管平滑肌细胞上的受体激活腺苷酸环化酶，升高cAMP，减少Ca2+内流，从而扩张血管,前列环素类,钙拮抗剂,贝前列素钠全球首个口服PGI2衍生物,选择性扩张血管，增加缺血区供血保护血管内皮细胞抑制血小板异常激活，防止血栓形成抑制平滑肌细胞增殖,凯那改善PAH机理,EzequielBM,etal,Drugs,2002;62(1):107-133,前列环素类通过血管平滑肌细胞上的受体激活腺苷酸环化酶，升高cAMP，减少Ca2+内流，从而扩张血管,凯那,ALPHABET研究凯那改善PAH患者运动功能,ALPHABET研究（肺动脉高压和贝前列素钠欧洲试验）：随机双盲对照,130名PAH患者，随机分为贝前组(80g，qid)和安慰剂组,治疗12周。主要终点为6分钟步行距离,NazzarenoGalie，etal.JAmCollCardiol2002;39:1496-502,P=0.036,NazzarenoGalie，etal.JAmCollCardiol2002;39:1496-502,(N=63),(N=67),纳入患者中包括原发性（PPH）和继发性（APH）,贝前有效降低伯格呼吸困难指数，显著优于对照组（P=0.009）,P=0.009,P=0.013,0.4,-0.6,-0.7,-0.4,0.8,0,ALPHABET研究贝前有效改善呼吸困难,贝前对原发性PAH显示生存获益,NagayaN,etal.JAmCollCardiol.1999;34:1188-92,一项回顾性研究纳入58例原发性PAH患者,贝前显示生存获益：贝前组和常规组的1、2、3年生存率分别为96、86和76%VS77、47和44%,多因素回归分析显示：未用贝前是原发性PAH死亡风险因素,NagayaN,etal.JAmCollCardiol.1999;34:1188-92,58例原发PAH患者的回顾性分析显示：未用贝前增加死亡风险4.649倍,贝前有效改善继发性PAH血流动力学,43例慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者随机分为贝前组（自80g/d递增至360g/d）和对照组，随访2-4年。贝前显著降低肺动脉压力（PAP）、肺总阻力（TPR）,FumiakiOno,etal,Chest.2003;123:1583-1588,贝前显著改善继发性PAH心功能,43例CTEPH患者随机分为贝前组（自80g/d递增至360g/d）和对照组，随访2-4年。贝前显著改善心功能分级（50%患者改善，45%患者无变化），显著优于对照组,FumiakiOno,etal,Chest.2003;123:1583-1588,贝前提高继发性PAH患者生存率,43例CTEPH患者随机分为贝前组和对照组，随访2-4年。对照组有16人死于心肺相关疾病，贝前组仅有3人死于心肺相关疾病。贝前组的1年、3年和5年存活率分别为100%、85%和76%，对照组分别为87%、60%和46%。,FumiakiOno,etal,Chest.2003;123:1583-1588,单变量分析显示：未用贝前是继发性PAH患者死亡风险因素,FumiakiOno,etal,Chest.2003;123:1583-1588,单变量分析显示：年龄、心率、肺血管总阻力和未用贝前是死亡相对风险因素（风险比为3.67倍）,BPS:贝前组,贝前对原发或继发性PAH均有临床获益,CarmineDV,etal.Cardiology2006,106:168-173,贝前改善WHO功能分级,*:与基线相比P0.05*:与基线相比P0.05,贝前显著提高运动耐量,纳入16例PAH患者（8例CTEPH8例先天性PAH）,以最大剂量治疗3月，随访6个月。贝前对两组均有临床获益，且两组间获益无显著性差异,WHO:WorldHeartOrganization,贝前对原发或继发性PAH均有临床获益,CarmineDV,etal.Cardiology2006,106:168-173,*:与基线相比P0.05*:与基线相比P0.05,纳入16例PAH患者（8例CTEPH8例先天性PAH）,以最大剂量治疗3月，随访6个月。贝前对两组均有临床获益，且两组间获益无显著性差异,WHO:WorldHeartOrganization,贝前对中重度PAH具临床获益,EzequielBM,etal,Drugs,2002;62(1):107-133,对不同类型中重度PAH患者（NYHA分级III到IV级），临床研究显示，贝前可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高心输出量，改善运动耐量和心功能,联合治疗会不会取得更满意的疗效？,内皮素,前列环素,磷酸二酯酶5-抑制剂,动物试验证实贝前列素钠与西地那非联合治疗的优越性,AmJRespirCritCareMedVol169.pp3438,2004,联合治疗更显著降低右心室体重（RVBW）与右心室体重+室间隔（RVBW+S）,右心室体重,右心室体重+室间隔,联合治疗优于各自单药治疗,30%,100%,90%,80%,各个组6周后的存活率分析,AmJRespirCritCareMedVol169.pp3438,2004,联合治疗组改善患者血流动力学，且该作用更持久,JCardiovascPharmacol2005;45:286289,贝前列素+西地那非联合治疗组平均肺动脉压、肺血管阻力显著降低,平均肺动脉压,肺血管阻力,贝前安全性良好,EzequielBM,etal,Drugs,2002;62(1):107-133,7515例患者应用贝前，不良反应总体发生率仅为4.9%。血管扩张（头痛、潮红）和胃肠道反应最为常见，每种不良反应发生率不超过1.2%。症状轻微可逆,不良反应发生率（%）,7515例,4.9%,凡瑞克（安立生坦）高选择性内皮素受体拮抗剂,凡瑞克适用于治疗WHO功能分级为级或级的肺动脉高压患者,凡瑞克（安立生坦）的作用机制,内皮素受体（ETA和ETB）是PAH治疗的重要靶点。安立生坦是ETA高选择性拮抗剂，通过阻断ET-1的活化，减少参与PAH发病的血管收缩和潜在的平滑肌细胞增殖，进而增加肺动脉血流量。安立生坦对ETB亲和力很低，从而保留了ETB介导的血管扩张剂一氧化