新版GMP的审计要点——质量保证体系的动态维护.ppt

新版GMP的审计要点质量保证体系的动态维护,Tel18901336772Email:sunyueping2011年3月青岛,2,2020/5/29,自我介绍,孙悦平12年药理学和毒理学研究经历1978-1979：北京市药检所药理室研究人员1982-1990：首都医科大学药理学教研室讲师1986-1988：瑞典皇家医学院毒理部访问学者20年制药企业和医药咨询经历1990-1991：西安杨森制药有限公司药品注册经理1991-1994：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经理1994至今：药品国际注册、GMP和医药法规咨询,3,2020/5/29,新版GMP的审计要点质量保证体系的动态维护,国内外GMP的发展历程新版GMP体现的最新理念质量管理体系的审计,4,2020/5/29,1.国内外GMP的发展历程,1.国内外GMP的发展历程1.1什么是GMP？1.2欧美GMP的发展历程1.3国内外GMP对比分析1.4GMP法规体系升级的导火索1.5新版GMP的修订1.6总结-中国GMP的发展历程,5,2020/5/29,1.1什么是GMP？,GMP的四个最基本特征：Toensurethatallfoods,drugs,andmedicaldevicesarepure,safeandeffective.Dowhatyousay,documentwhatyoudo!Completetraceabilityforentireprocess,fromincomingrawmaterialtotheshippingoffinalproduct.QAsystemactsasafiltertohelpeliminateproductcontamination,mix-ups,anderrors.,6,2020/5/29,1.2欧美GMP的发展历程,国际GMP的发展历程：第一个里程碑：1963年美国FDA颁布了世界上第一部药品生产质量管理规范。1969年WHO、1971年英国、1972年欧共体、1974年日本分别颁发了自己的GMP规范。第二个里程碑：1978年6月，FDAGMP在其发布的药品工艺检查验收标准中具体地提出了验证的要求。标志着质量管理从“质量检验”提升至“质量保证”，即所谓“好的产品是生产出来的，不是检验出来的”。80年代“验证”成为GMP最常见的关键词。第三个里程碑：2004年9月，FDA发布以风险为基础的21世纪CGMP，带动了质量风险管理体系的发展，创建了“质量源于设计”的最新理念。,7,2020/5/29,1.321世纪GMP的最新理念,“质量源于设计”：Qualitybydesign(QbD)质量源于设计：一种研发的系统化方法，它从预先确定的目标开始，强调基于坚实的科学和质量风险管理的产品和工艺理解和工艺控制。Designspace设计空间：指输入变量（如物料属性）和那些已证明对质量提供保障的工艺参数的多维度组合和相互作用。在设计空间之内运行不认为是一种变更。超出了设计空间范围则被认为是一种变更，并通常需要启动批准后的变更申请程序。设计空间由申请人提出，由药品注册机构审查批准。,8,2020/5/29,1.321世纪GMP的最新理念,基于风险评估的质量控制：Qualityriskmanagement质量风险管理：在药品整个生命周期对质量产生的风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。Criticalqualityattributes(CQAs)关键质量特性：指指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，它应当处于适当限度、范围或分布以保证预期的产品质量。Controlstrategy控制战略：基于当前对产品和工艺的认识得出的一组规划好的控制方案，以保证工艺运行和产品质量。这些控制可以包括与原辅料、设备和仪器运行条件、过程控制、最终产品质量标准和相关监控方法和频率的参数和特性,1.321世纪GMP的最新理念,药品生命周期的质量管理/知识管理体系Productlifecycle产品生命周期：药品从研发、上市、直至废止所经历的所有阶段。Knowledgemanagement知识管理：收集、分析、储存和发布与产品、制造工艺和成分相关信息的系统方法。Continualimprovement持续改进：为提高满足要求的能力不断做出的努力。,10,2020/5/29,1.3国内外GMP对比分析,我国GMP规范与国际GMP的主要差距：我国的GMP规范过于简单，主体文件的文字数量与国际GMP指南相比存在2-3倍对很多具体的操作缺少详细的指导，而美国和欧盟的GMP都有大量的附件或具体的操作指南。对GMP基本理念的理解与国际GMP有很大差距，过度强调硬件，而忽视软件，对质量保证体系概念的理解有重大偏差,1.3国内外GMP对比分析,国内外药品GMP对比调研报告为中国GMP修订提供了依据：全面介绍欧美GMP法规体系和检查体系全面比较了中外GMP指南的差别，包括通则、无菌附件、原料药附件等提出大量建议，包括QP制度、GMP检查的运行机制、检查员专职化、注册批准和批准前检查等,12,2020/5/29,1.3国内外GMP对比分析,中国和欧美GMP体系在管理理念上的差距：,13,2020/5/29,1.4新版GMP的修订,新版GMP修订的导火索：,14,2020/5/29,1.4新版GMP的修订,修订过程：2005年：国际GMP对比研究报告2006年：齐二药、安徽华源发生严重药害事故2006年下半年：启动新版GMP的修订工作2006-09年：发布相关法规，包括GMP飞行检查、驻厂监察员(?)、QP制度试点、药品工艺核查、药品注册批准前检查、新的GMP检查条款和GMP内部审计模板2009年下半年：新版GMP征求意见和实质性讨论2011年2月12日：发布新版GMP通则部分（口服制剂）2011年2月24日：新版GMP5个附录发布,1.4新版GMP的修订,GMP基本要求,无菌药品,生物制品,血液制品,中药制剂,中药饮片,放射性药品,医用气体,原料药,确认和验证,计算机系统,原辅料和包装材料的取样,参数放行,药用辅料,16,2020/5/29,2.新版GMP体现的最新理念,2.新版GMP体现的最新理念2.1GMP基本概念2.2关键人员2.3人员培训的要求2.4质量保证体系的动态维护2.5质量风险管理,17,2020/5/29,2.1GMP的基本概念,GMP规范的”金字塔“结构：第一、第二章说明最基本的理念和原则，以及质量管理、质量保证、（GMP、）质量控制、质量风险管理的概念和相互关系每一章的第一节都是“基本原则”，然后是操作要求。体现出GMP规范的“金字塔”结构：第一、二章是第一层“基本原则”是第二层具体操作要求是第三层,2.1GMP的基本概念,GMP文件体系的”金字塔“结构”GMP文件体系的常见问题：第一层和第二层文件不完善；文件之间的关联不足只有关联才形成组织。,19,2020/5/29,2.1GMP的基本概念,将符合产品注册批准纳入GMP符合性基本要求共有15处出现“注册批准”或“注册要求”经SFDA审查批准的药品注册文件中描述的所有内容也应考虑成国家标准，包括产品配方、原辅料标准和来源、工艺控制参数和控制范围、包装材料规格和贮藏标准、质量标准和检测方法、稳定性、标签说明书等,2.1GMP的基本概念,药品生命周期的质量管理体系研发阶段的质量管理质量保证体系文件和记录的管理风险控制和退出机制技术转让中的质量管理知识转移原始资料的保存和可追溯性临床研究用药品的GMP控制工艺放大的参照标准商业化生产过程中的质量管理（后面详述）,第九条质量保证系统应当确保：（一）药品的设计与研发体现本规范的要求,2.2关键人员,对企业高管的要求：为GMP体系的建立和维护提供足够的资源（人员、厂房、设备）：第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。第二十一条企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。,2.2关键人员,质量受权人（QP）建议我国参照欧盟建立受权人管理制度，要求每个药品生产企业必须要指定一名受权人，受权人的姓名要显示在企业的生产许可证上，如果企业变更受权人必须得到食品药品监督管理部门的批准。受权人在药品生产企业中通常担任质量部总监的职位，全面负责企业所有质量管理文件的批准，关键物料供应商的批准、工艺验证和关键工艺参数的批准、关键生产设备和检测方法的批准、产品质量标准的批准和所有产品的批放行。由于受权人肩负的责任重大，要求受权人必须要经过资格考试，应具有医药相关知识，并具有5年以上的制药行业中技术管理经验，通过资格考试的受权人可以在食品药品监督管理部门登记，药品生产企业只能向已经登记的有资格的人员授权，在企业和受权人之间要有合乎规范的聘用合同。合同中要允许受权人根据国家的规定独立进行批放行的审查，他的决定权不得受到企业法人或董事会的干扰。,国内外药品GMP对比调研报告,2.2关键人员,质量受权人：受权人在执行其责任之前必须要经过食品药品监督管理部门的专门培训，培训的内容包括行业规范、GMP法规和职业道德等方面。特别强调在处理药品质量问题时要把公众利益放在第一位，遇到压力时应首先考虑向食品药品监督管理部门报告。一个企业可以有多名技术人员具有受权人资格，但可规定被企业正式授权的受权人只能有一人。这样在一名受权人出现工作变动时，企业可以改变受权人的人选，但任何变动都应得到食品药品监督管理部门的批准，并要求企业说明真实的原因。我国目前没有受权人制度，因此即使表面上对GMP规范做了修订，而且达到了与国际GMP相似的标准，但在执行上由于企业没有受权人对产品质量进行控制，仍然不能真正做到在管理理念上与国际GMP标准达成一致。因此受权人管理制度的建立和实施应当与药品GMP规范的修订配套进行。,国内外药品GMP对比调研报告,2.2关键人员,质量受权人：目前在市场监督中发现不合格药品，通常企业的负责人和负责产品放行的质量部门负责人成为药品质量问题的责任人，但是一般来说企业的负责人并没有对产品的批记录进行审核并签字放行，而负责批放行的质量部门负责人是受企业负责人支配的，很可能违心地做出放行的决定，因此在两者之间很难判定谁是最终的责任人。如果在我国推行受权人管理制度，可以有效地防止这种责任不清的问题。由于明确了质量部门负责人对产品负有最终责任，可以有效地限制企业负责人干扰受权人的决定。,国内外药品GMP对比调研报告,2.2关键人员,质量受权人：此外，目前在药品生产企业中普遍存在质量部门的职责被淡化，生产部门凌驾于质量部门之上的问题，质量部门的权力通常被限制在实验室管理上，与国际GMP的管理理念有很大的差距。受权人制度可以有效地纠正这种错误理念，因为作为质量管理负责人的受权人对产品质量负有最终的责任，生产部门负责人的责任只是严格按照相关操作规范组织生产，不得对生产工艺和控制参数进行任何未经批准的修改，这就理顺了药品生产企业的质量管理体系。因此，受权人制度可以有效地防止假、劣药品的产生，理顺企业内部的生产质量管理体系，是药品生产企业的一个有效管理模式。,国内外药品GMP对比调研报告,26,2020/5/29,2.2关键人员,质量受权人的职责：参与企业质量体系建立和管理承担产品放行的职责，并出具产品放行审核记录质量受权人的资质与质量管理负责人相似，并经过产品放行培训当企业利益与公众利益发生冲突时，必须将公众利益放在第一位质量受权人职能的委托：产品放行职能可委托给有相当资质的人员，但责任不能委托必须有转授权的书面程序，并应有明确的权力限定，例如被委托人无权放行有偏差或超标的产品双重审查并不可取,27,2020/5/29,2.2关键人员,质量受权人在组织结构中的位置：EU的QP制度：本意是加强药监部门对药品放行的控制，明确放行责任，QP通常是QA经理。如果质量受权人职责过多，会影响其行使产品放行职责，将QP作为质量管理负责人只是企业的一种选择，不应在法规中强行规定。欧盟有关QP的组织结构示意图：,QP作为质量保证部经理可以凌驾于质量控制部之上，并独立于QC,QP通常是质量保证部经理，可同时作为质量管理负责人（QA+QC）,2.2关键人员,质量管理负责人：第一章第2条：药品生产应建立药品质量管理体系，包括影响药品质量的所有因素，是确保药品质量符合预定用途所需的有组织、有计划的全部活动总和质量管理部门有权利对影响药品质量的所有因素进行监控，要审查质量保证体系是否覆盖了“确保药品质量符合预定用途所需的有组织、有计划的全部活动总和”？。将影响质量的相关因素纳入监控范围不等于对相关工作进行实际管理。,2.2关键人员,2010版GMP第23条质量管理负责人的主要职责：确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准；确保在产品放行前完成对批记录的审核；确保完成所有必要的检验；批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程；审核和批准所有与质量有关的变更；确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理；批准并监督委托检验；监督厂房和设备的维护，以保持其良好的运行状态；确保完成各种必要的确认或验证工作，审核和批准确认或验证方案和报告；确保完成自检；评估和批准物料供应商；确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时、正确的处理；确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；确保完成产品质量回顾分析；确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。包括生产、设备等方面的变更。,2.2关键人员,98版GMP第75条质量管理部门的主要职责：制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度；制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法；决定物料和中间产品的使用；审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；审核不合格品处理程序；对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；监测洁净室(区)的尘粒数和微生物数；评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；制定质量管理和检验人员的职责。,31,2020/5/29,2.2关键人员,生产管理负责人的主要职责：确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量；确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程；确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；确保完成各种必要的验证工作；确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。基本理念：生产管理部门、设备管理部门、物料管理部门、QC部门、人力资源的GMP培训等部门都是GMP文件的执行部门，所有执行部门都应认真履行相关规程，协助和配合质量管理部门完善质量管理体系，并接受QA部门的监控。98版GMP没有对生产管理负责人的职责做出规定。,32,2020/5/29,2.3对人员数量和培训的要求,人是影响产品质量的关键因素：新版GMP第18条企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员98版GMP第3条“并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验、组织能力的管理人员和技术人员。”如何定义“足够数量”？是否有人员承担偏差调查或OOS/OOT调查、产品质量回顾、CAPA评估等“计划外”的工作关键岗位是否有备用人员,2.3对人员数量和培训的要求,保证人员的数量和质量是企业负责人、质量管理部和人力资源部的共同职责：企业负责人：预算保证（人员数量、质量、培训）质量管理部：评估、提出方案、监控执行人力资源部：方案执行，包括人员招聘、储备、培训等,34,2020/5/29,2.3对人员数量和培训的要求,培训计划的制定和批准第26条：“应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划”常见问题：质量部门对GMP培训计划的制定没有进行最终审核或批准，而培训计划的制定程序直接影响到人员的质量控制。质量管理部门要有专人对所有与药品生产和质量控制相关的培训进行有效的控制和管理，培训计划可以由人力资源部负责执行。针对性培训：针对生产过程中发现的问题而制定的人员培训方案通常纠正和预防措施（CAPA）的重要一环，可单独制定培训方案或纳入到年度培训计划之中。,2.3对人员数量和培训的要求,培训师的管理：培训师档案：内部培训师/外部培训师的资质、所接受的培训记录和评价信息培训师的培训（TTT）：培训的有效期培训效果的评价：尽可能与人员的生产实际操作相结合（第27条：定期评估培训的实际效果）,2.4质量风险管理,药品生命周期内的风险管理,2.4质量风险管理,为什么GMP需要风险管理？根据美国药典一份对注射剂无菌指标的相关测试报告可以看到：注射剂药品的无菌不合格对于患者是致命的，任何一支不合格注射剂都可使患者产生热原反应，如抢救不及时就能导致患者死亡现行国家药典规定检验20支合格就可放行！,37,第一章：立项目的与目标,38,2020/5/29,2.4质量风险管理,动态GMP管理最重要的特征是基于风险评估质量风险管理覆盖药品整个生命周期和各个管理环节新版GMP中23次提到“风险”，37次提到“评估”，大部分评估属于风险评估，例如：确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定返工或回收前必须进行风险评估定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性对所有影响产品质量的变更进行评估和管理任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性对所有生产用物料的供应商进行质量评估主要物料的确定应综合考虑企业所生产的药品质量风险应当对回顾分析的结果进行评估,39,2020/5/29,2.4质量风险管理,质量风险管理程序：何时启动？如何沟通？评估方法？可接受标准？风险降低方法？,自：ICHQ9,40,2020/5/29,2.4质量风险管理,如何做风险评估方法学（methodolgy）：评估方法有很多，正式的和非正式的，应灵活掌握，资源的投入与风险级别相适应，方法的选择取决于风险评估所需的详细程度和量化程度系统风险风险排序和筛选，FMEA生产工艺风险FMEA，HACCP，流程图等产品风险流程图、决策树、效益风险表格分析重点掌握：鱼骨图、失效模式影响分析（FMEA）,41,2020/5/29,2.4质量风险管理,失效模式影响分析（FailureModeEffectsAnalysis，FMEA）用途：风险排序风险控制措施有效性的监视对生产工艺过程进行分析，以识别高风险步骤或关键参数将以下三个参数设定若干个级别，级别数越高风险越大：严重性（Severity）：对患者或对产品质量的危害可能性（Probability）：失效发生的可能性可监测性（Detectability）：发现失效的能力风险优先数值（RiskPriorityNumber）=S*P*D设定限度标准，对筛查出的风险（失效模式）进行排序对超过限度的失效模式制定降低风险的措施低于可接受标准的风险为剩余风险，应对其作出定义,42,2020/5/29,2.4质量风险管理,降低风险的措施和技术途径：降低风险的危害性（减小S值与产品研发相关，与生产环节无关）：新的给药途径减少杂质降低剂量等降低风险发生的可能性（减小P值），如：加强环境控制提高关键物料和内包装材料的标准改造产生风险的管道、阀门等提高风险发生的可监测性（减小D值），如：提高抽样率增加新的检测方法或监控手段在线实时控制（Realtimecontrol）工艺分析技术（PAT）等,43,2020/5/29,2.5质量控制战略和验证,关键质量特性（CQAs）的确定：关键质量特性验证控制战略（controlstrategy）,上图中每一方面均有可能影响产品的CQAs，应找出所有关键要素ICHQ8首次提出控制战略的概念和指南，Q6A和Q6B对质量标准指标和可接受标准提出指导。,44,2020/5/29,2.5质量控制战略和验证,验证体系的建立：验证（validation）、确认（qualification）、核实（verification）和校准（calibration）的概念差别验证总计划（VMP）的制定验证范围基于持续的知识管理验证执行要有有效的执行程序验证管理要有完善的组织机构验证过程要有严格的文件体系验证和确认应按照产品和工艺要求制定用户需求标准（URS），要有URS制定程序和文件,2.5质量控制战略和验证,无菌验证新版GMP提升空气净化标准，要点降低污染风险：微生物学颗粒物质热源符合性的基本考虑：生产区域的洁净标准和操作区域的分隔物料、注射用水和内包装材料的无菌控制关键设备的验证人流、物流和工艺流程的控制包装的密闭性措施：厂房设备的符合性和可验证性具有完备的文件证明无菌得到充分保障，并得到持续维护和完善人员培训为提升GMP水平的重要措施,2.5质量控制战略和验证,验证过程中常见的问题：质量部门不能全面地控制所有影响质量的因素没有系统地通过质量风险评估找出所有CQAs，因而验证未包含所有影响质量的因素工艺验证没有与注册批准的产品生产工艺和质量标准相结合，例如生产的产品不能与BE（生物等效性）研究批次的质量特性/临床表现相一致厂房设备验证脱离用户需求标准（URS）清洁验证不够规范,47,2020/5/29,2.6已验证状态的动态维护,新版GMP最重要的改变是强化动态管理过程，即验证和已验证状态的维护已验证状态是一种有序的组织结构，如果质量体系不健全，不努力维护，去组织化是自发的变化趋势。完善质量管理体系的努力方向：在静态体系符合性基础上，建立与产品关键质量特性相关联的GMP动态管理体系。,48,2020/5/29,2.6已验证状态的动态维护,GMP动态管理应形成环路，任何一个环节都不能缺少，这些活动都应是质量保证部（QA）的职责：,发现体系失效或不良趋势，来自：-偏差报告-QA监控-自检、审计-投诉-产品质量回顾,根本原因调查,风险评估,经验证/确认的质量保证体系：可稳定地生产出符合质量标准的产品,制定纠正/预防措施（CAPA）,措施执行的跟踪和有效性评估（风险再评估）,49,2020/5/29,2.6已验证状态的动态维护,偏差管理体系明确责任：报告、调查、评估和处理的责任偏差文件的管理：可随批文件，但应便于回顾偏差是考察企业质量保证体系和GMP符合性维护能力的镜子常见问题：缺少偏差的定义，甚至没有偏差处理的SOP将偏差作为失误处理，导致很多偏差不报告偏差处理过程中不注重根本原因调查，而偏重于产品放行没有把风险评估纳入到偏差处理过程中未评估偏差对相关批次产品的潜在风险纠正和预防措施未经过严格评估和跟踪调查偏差处理过程的记录和偏差档案不完善,50,2020/5/29,2.6已验证状态的动态维护,变更控制的目的：完善质量控制体系：应鼓励通过技术创新提高质量监控水平，而新技术和标准的实施应受到严格变更管理程序的控制。维护质量一致性：任何文件的变更都应属于变更控制的范围，注册批准的变更应向注册机构申报。生产企业的质量负责人最好参与研发阶段注册申报文件起草，尽可能扩大申报的工艺控制的适应性范围，以避免因申报工艺和控制方法与生产实际的不适应而导致不必要的变更常见问题：质量部门没有掌握全部的变更批准权，变更控制不够严格未对变更的内容进行必要的验证未对某一变更对其他关联因素的影响进行认真的评估未按照法规要求向SFDA补充注册或备案变更实施之前未对相关员工进行必要的培训,51,2020/5/29,2.7供应商管理,供应商档案：内容应包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。现场审计要有统一的审查项目清单（Checklist），审查的项目应包含影响物料关键质量特性的所有因素，以及对供应商质量体系的审查。质量协议应当明确双方各自承担的质量责任。物料的质量应定期回顾。,52,2020/5/29,2.7供应商管理,供应商管理的常见问题：质量受权人或质量部门缺少供应商选择最终决定权，或者决策受到各方面的干扰（质量体系不健全）供应商档案不完整，只关注资质关键物料的变更缺少产品工艺适应性的验证，未要求原料药生产企业必须通知其重要的工艺变更情况未根据产品质量特性制定用户需求标准（URS），并纳入质量协议现场