第十二章_免疫耐受_.ppt

第十八章免疫耐受，客观要求，掌握：熟悉免疫耐受的概念和一般特征：熟悉免疫耐受的形成机制：中枢耐受和外周耐受理解：免疫耐受的形成和表现，免疫耐受与临床医学的关系，导论，1。定义：免疫耐受：指被耐受原致敏的机体再次接触同一抗原，同时对其他抗原的刺激仍具有免疫应答能力时的特异性免疫无反应。在抗原的刺激下，对抗原有特异性反应的T细胞和B细胞不能被激活产生特异性免疫效应细胞，从而不能产生阳性免疫反应效应的现象。免疫耐受是指人体免疫系统在接触某些抗原后的特异性免疫无反应。无免疫反应，非特异性，特异性，先天性：免疫缺陷，获得性：采取免疫抑制措施，免疫耐受，简介，特点：1、免疫耐受具有免疫特异性：即它只对特定抗原无反应，对不引起耐受的抗原仍有良好的反应。2.一般来说，免疫耐受不影响适应性免疫反应的整体功能。不同于免疫缺陷和免疫抑制。免疫耐受和阳性免疫应答是免疫系统的重要功能成分。引言，免疫耐受与免疫抑制的区别，免疫耐受与免疫抑制的区别，直接导致特异性免疫细胞被免疫细胞发育缺陷排除或不能被激活或增殖和分化障碍。诱导机制：免疫系统不成熟、免疫功能减弱、抗原特性改变、无特异性抗原、先天性免疫缺陷、X射线、免疫抑制药物、抗淋巴细胞抗体，第一段免疫耐受的形成和表现，第一段免疫耐受是胚胎和新生儿期与抗原接触引起的。欧文的观察在1945年首次报道了胚胎期与异型银接触引起的免疫耐受现象。胚胎嵌合体形成耐受-发现自然免疫耐受的动物模型，异卵双生牛的免疫耐受是特异性的，是由胚胎期与同种异型抗原接触引起的，胚胎嵌合体形成耐受，由medawar，a，a诱导的免疫耐受的实验动物模型，免疫耐受的人工诱导胚胎学，嵌合体，获得性诱导免疫耐受的条件(即由非自身抗原引起的免疫耐受的条件和/或原因)T细胞激活需要耐受原和免疫原性正好相反：在胚胎发育过程中，双信号CK和生长因子的不适当的含银量、特殊的含银表位和含银表位的变异都没有被清除，这些未清除的自身反应细胞以免疫耐受状态存在于外周淋巴组织中，其次是与抗原获得性接触引起的免疫耐受，(1)抗原因子和免疫耐受1，抗原剂量2，抗原类型3，抗原免疫途径4，抗原表位特征，2， 获得性接触抗原引起的免疫耐受，诱导应答的适当抗原量，诱导耐受的不适当抗原量，p153，(1)抗原因子和免疫耐受1。 低剂量区的低区耐受性(T细胞耐受性)和高剂量区的高区耐受性(T细胞和B细胞耐受性)。2.获得性抗原接触引起的免疫耐受。高-低剂量耐受性。经不同剂量初免后，1103人抗原二次免疫显示低带和高带耐受、低带耐受和高带耐受的主要特征比较，低带耐受、高带耐受、少量抗原、大量时间参与细胞TT和B产生的持续速度、抗原TD-Ag、任何抗原、T细胞耐受和B细胞耐受的差异、T细胞耐受、B细胞耐受、耐受TD-AgTI-Ag抗原具有小剂量或大耐受。诱导短耐受性(24小时)和长耐受性(1-2周)以及持续长耐受性(几个月)和短耐受性(几周)相对难以形成。(1)抗原因子和免疫耐受2、抗原型单体(单体)的可溶性分子量小，表位密度高。(1)抗原因子与免疫耐受；(3)抗原免疫途径静脉腹腔肌肉皮下口服(1)抗原因子和免疫耐受(4)抗原决定簇耐受原的特征(3)抗原表位诱导Ts(Treg)细胞如鸡蛋溶菌酶(HEL)的活化。HEL的N-末端表位诱导Ts活化；C端表位诱导Th活化；2.获得性抗原接触引起的免疫耐受；1.抗原因子与免疫耐受；2.具有抗原变异和免疫耐受变异的病毒抗原不仅使原始免疫无效，而且产生与特异性TCR和BCR结合的模拟抗原，但不能产生细胞激活的第一信号，细胞处于免疫耐受状态。(3)重复刺激简单抗原诱导T细胞耐受；(2)获得性接触抗原引起的免疫耐受；(1)抗原因子和免疫耐受；(2)抗原变异和免疫耐受；(3)宿主因素年龄(免疫系统成熟)(胚胎期最容易，新生儿期次之，成年期最难)，遗传(动物种类)，免疫抑制状态(动物生理状态)，获得性接触抗原引起的免疫耐受。诱导免疫耐受形成的条件：1。抗原本身的理化性质抗原性质、抗原剂量、抗原免疫途径、抗原表位特征2。宿主因素：免疫系统成熟，动物种类3。免疫抑制措施：全身淋巴组织照射(类似新生儿状态)、抗淋巴细胞血清(抗CD4/抗CD8)、环磷酰胺(非特异性细胞周期药物)、环孢素、FK506、糖皮质激素等。第二节免疫耐受机制，中枢耐受，外周耐受，1，中枢免疫耐受机制，胸腺和骨髓中诱导克隆和清除的自身抗原是无处不在的自身抗原(泛素化自身抗原)。T和B细胞的阴性选择使正常生物能够建立针对自身抗原的中枢免疫耐受(p154)。首先，中枢免疫耐受机制。阴性选择(在骨髓中)导致细胞克隆去除T细胞，并使它们发育成表达功能性TCR。此后，它们在皮肤和骨髓界面以高亲和力结合基质细胞膜自身抗原肽-MHC，导致阴性选择B细胞发育至未成熟阶段，表达mIgM-Ig/Ig(BCR)，并在骨髓和终末以高亲和力结合自身抗原。P156，显著性：阴性选择下降/逃避中枢耐受Fas的机制障碍，FasL基因突变(系统性红斑狼疮)胸腺/骨髓基质细胞缺陷(重症肌无力)编码蛋白AIRG(自身免疫调节蛋白)的自身免疫调节基因缺陷；胰岛素和甲状腺球蛋白不能在胸腺髓质区的上皮细胞中表达。对自身抗原亲和力低的细胞存在以组织特异性自身抗原为目标的自我应答细胞克隆(p155)。第一，中枢免疫耐受机制，(1)克隆清除和免疫忽视。出于某些原因，仍有一些T细胞和B细胞克隆专门针对外周组织中的自身抗原反应。例如，一些自身抗原是不在免疫中心表达的组织特异性抗原。胸腺中以低亲和力结合自身抗原的细胞也可能存在于外周免疫器官中。2.免疫忽视：自身抗原和自身反应性T细胞同时存在，但不会引起自身免疫反应。原因：自身抗原和自身反应性免疫细胞的分布；自身抗原剂量感染病原体和自身抗原的分子模拟；2.外周免疫耐受机制。1.MBP特异性TCR转基因小鼠在没有AID的情况下也能正常生存：原因MBP处于免疫隔离状态，使处于无能力状态的小鼠中枢神经系统MBP高表达，外周神经系统MBP低表达。2.EAE实验诱导：注射完全弗氏佐剂的MBP左外周APC激活的左T被激活，效应物Th1细胞表面表达左AM(LFA-1，VLA-4)，相应的AM粘附效应Th1细胞穿过血脑屏障，左进入中枢神经系统并与左MBP表达细胞结合，引起EAE、实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)、病原体感染模拟病原体及其自身分子APC激活免疫忽视的自身免疫效应物T细胞激活自体细胞损伤。随着感染的控制和消失，APC将不再被激活，并且这些自体反应细胞将恢复其静态免疫忽视状态。感染病原体和自身抗原的分子模拟，(2)自身应答细胞在外周自身耐受的克隆不全和非激活状态下反复出现的常见原因(以T细胞为例):未成熟DC(iDC)呈现自身抗原并产生信号1，但iDC不完全表达B7和MHC类分子，因此不能产生信号2。组织细胞不表达B7和CD40等共刺激分子，也没有信号2。(2)外周免疫耐受机制，(2)克隆不全和未激活的自反应B细胞(耐受机制类似于T)缺乏Th辅助：组织特异性抗原浓度合适并激活B，但Th未激活且不能提供ck。当引起乙型无能病原体感染时，通过旁路激活Th。提供免疫忽视型自身反应B细胞CKs以产生反应可溶性抗原单体-BCRBCR不能交联B不能被激活克隆无能和克隆清除；2.外周免疫耐受机制；3.免疫调节功能(抑制)细胞Tr细胞，Th3细胞，Th1/Th2细胞1，Tr细胞：细胞-细胞直接接触，抑制CD4，CD8 T细胞介导的免疫反应(CLTA-1-B7)2，Th3细胞：分泌TGF-3，其他：Th1/Th2例如，在麻风病患者中，Tr主要抑制Th1细胞介导的免疫反应，从而抑制DTH、继发性和外周免疫耐受机制。在Medawar建立的实验性免疫耐受模型中，将iTs淋巴细胞转移至正常小鼠显示出对表达同种抗原的移植皮肤的耐受性。在移植的皮肤存活以去除耐受模型动物的耐受t细胞后，将淋巴细胞转移到不会转移耐受，这表明在耐受小鼠中产生ts，(4)细胞因子的作用，(5)信号转导障碍和免疫耐受信号转导中负调节分子的不足或缺陷表达将破坏免疫耐受并导致AID。例如，结合生物学测试的基因芯片显示酪氨酸磷酸酶在不称职的T细胞中高度表达。其次，发现了外周免疫耐受的机制。第六，免疫隔离位点的银在生理条件下不会引起免疫反应。例如，大脑、前房和胎盘是免疫忽视的机制之一。1.生理屏障隔离部分的细胞不能进入淋巴和血液循环。免疫效应细胞不能进入隔离部位。2.抑制细胞因子：TGF-，白细胞介素-4，白细胞介素-10，例如：交感性眼炎(p158)，免疫耐受的机制在第二和外周，第三节免疫耐受与临床医学，免疫耐受的建立，免疫耐受的打破和免疫耐受的建立是从两个方面着手的：免疫反应的抑制，免疫原的拮抗(1)口服免疫原，建立全身免疫耐受(2)静脉注射抗原，建立全身免疫耐受(3)骨髓和胸腺移植。建立或恢复免疫耐受(4)脱敏疗法，预防IgE型抗体的产生(5)预防感染(6)诱导具有特异性拮抗作用的调节细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击(7)使用自身抗原肽拮抗剂，1)建立免疫耐受(1)口服免疫原，建立全身耐受口服免疫原，其可引起局部肠粘膜的特异性免疫并抑制全身免疫反应，并且当通过静脉途径施用相同的免疫原时不能诱导免疫反应。(1)建立免疫耐受，(2)静脉注射抗原建立全身耐受静脉注射单体银，BCR不能交联bincompile 建立免疫耐受例如，在器官移植前，向受体注射表达同种异体银的供体血细胞可以建立一定程度的免疫耐受。(3)骨髓和胸腺移植，建立或恢复免疫耐受的阴性选择发生在中枢免疫器官(胸腺和骨髓)，发生在T细胞和B细胞的分化和发育阶段，而耐受发生在接触银时。器官移植前移植异基因骨髓或胚胎胸腺可防止移植物抗宿主反应，延长移植物存活时间。将骨髓、骨髓和胚胎胸腺移植到人类自身免疫性疾病患者体内，可以部分建立正常免疫系统的网络调节功能，减轻或缓解自身免疫性疾病。首先，免疫耐受性(1)建立免疫耐受，(5)防止感染性自身免疫疾病诱导DC成熟的分子模型和由于感染而激活Th旁路，(1)建立免疫耐受，(6)诱导具有特异性拮抗作用的调节细胞，通过独特型-抗独特型网络调节抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击，诱导抗Th1 TCR的抗独特型细胞克隆的产生，以及抑制Th1。根据TCR蛋白，制备免疫原以获得调节性T细胞；1、免疫耐受建立；1、免疫耐受建立；7、利用自身抗原肽拮抗剂获得自身抗原肽