肠促胰岛激素治疗糖尿病的认识.ppt

肠促胰岛激素治疗糖尿病的认识,-糖尿病治疗知新,提纲,2型糖尿病发病机制传统治疗的缺陷Incretin概念与机理*降糖新靶点*降糖效果头对头研究*效果背后的胰岛保护作用*安全性评估,慢性高血糖症,胰岛素抵抗,胰岛功能异常,2型糖尿病病理生理2大机制,许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2008年，第4版,胰岛功能异常包括细胞及细胞功能异常,糖代谢平衡(glucosehomeostasis)由胰岛分泌相反作用的2类激素来维持：细胞分泌胰岛素，细胞分泌胰高糖素，预防高血糖与低血糖1,22型糖尿病的标志(hallmark)包括胰岛素分泌障碍及胰高糖素分泌增多，是双激素缺陷(bi-hormonal)，这种异常见于IGT及疾病早期3-5,1)UngerRH.Metabolism1974,23:581932)MeeceJ.CurrMedResOpin.2007,23(4):933-443)LarssonH,etal.Diabetologia,2000,43:1942023)AhrnB，CurrDiabRep2003;3:365372.4)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7,第一时相胰岛素分泌缺失第二时相胰岛素分泌不足和延迟胰岛素脉冲样分泌异常胰岛素原/胰岛素比值增加,TrendsinPharmacologicalSciences2008.Vol.29No.4.218-227,细胞功能异常的指征,-60,0,60,120,180,240,360,330,300,270,240,110,80,120,90,60,30,0,血糖(mg%),胰岛素(U/mL),胰高血糖素(pg/mL),进餐,时间(分钟),胰岛素反应减弱,胰高血糖素反应增强,胰岛素和胰高糖素分泌异常导致T2DM高血糖,MllerWAetal.NEnglJMed.1970;283:109115.,肌肉,脂肪,TZD改善胰岛素抵抗,肝脏,双胍类减少肝糖输出,肠道,糖苷酶抑制剂减少糖吸收,胰腺,胰岛素增敏剂（双胍、TZD）及糖苷酶抑制剂-针对外周某一靶点,1许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2008年第4版,胰岛素抵抗,胰高糖素抑制不足细胞功能失调,胃肠道吸收葡萄糖,慢性细胞功能衰竭,胰岛素分泌不足细胞功能异常,2型糖尿病现有治疗选择,DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40,未解决,未解决,二甲双胍格列酮类,磺脲类格列奈类,-糖苷酶抑制剂,“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”IncretinIntestineSecretionInsulin,Creutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.,肠促胰岛激素,肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用,由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素以葡萄糖依赖的模式抑制细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素百泌达GIP类似物在胰岛细胞系中增强beta细胞增殖和存活,GLP-1（胰高糖素样肽1）,GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）,AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare2003;26:29292940;AhrnBCurrDiabRep2003;3:365372;DruckerDJGastroenterology2002;122:531544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:51495158;TrmperAetalMolEndocrinol2001;15:15591570;TrmperAetalJEndocrinol2002;174:233246.,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,GLP-1=胰高血糖素样肽1：GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876913.版权所有1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：29292940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741744.经允许引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：7585.版权所有1979Springer-Verlag.,13,DPP-4抑制剂：2型糖尿病治疗新选择,DPP4抑制剂,DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40,胰岛素抵抗,胰高糖素抑制不足细胞功能失调,胃肠道吸收葡萄糖,慢性细胞功能衰竭,胰岛素分泌不足细胞功能异常,二甲双胍格列酮类,磺脲类格列奈类,-糖苷酶抑制剂,降糖药头对头比较,西格列汀和二甲双胍（最高剂量2000mg/d）治疗T2DM初治患者，HbA1c的降低二组无显著性差异1西格列汀单药治疗疗效优于伏格列波糖2二甲双胍控制不良的T2DM患者，加用西格列汀或格列吡嗪治疗52周，HbA1c降低作用无显著性差异3西格列汀组HbA1c达标率（HbA1c7%）63%，格列吡嗪组达标率59%3,Diabetes,ObesityandMetabolism12,2010.doi:10.1111/j.1463-1326LwamotoY,etal.DiabetesObesMetab,2010,12:613622Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194205,磺脲类a+二甲双胍(n=584),西格列汀+二甲双胍(n=588),低血糖,P0.001,0,10,20,30,40,50,52周,低血糖发生率(%),体重变化,体重(kgSE),a格列吡嗪;第52周LSM的组间差异(95%CI):体重差值=2.5kg3.1,2.0(P0.001);第52周LSM自基线的改变:格列吡嗪:+1.1kg;西