第10章+缺血-再灌注损伤.ppt

经缺血再灌注的组织器官功能和结构包括血液再灌注时明显的障碍，甚至缺血再灌注损伤(Ischemia-ReperfusionInjury)其中对心脏的研究很多。第一节缺血再灌注损伤的原因和影响因素，一个原因是两个影响因素：1，缺血时间2，侧支循环3，氧气需求4，再灌注条件，异常氧气，异常钙，异常pH，异常低压，低流量，低温，低pH，低钠此外，微血管损伤和白细胞激活对发病有重要作用，是一个自由基的概念，类型：自由基：在外电子线路中，不与电子成对的单个原子、原子年代和分子的总称，地质fr (l)、1.氧自由基：超氧阴离子(O2 .)，羟基自由基(OH)原生氧(1O2)等活性氧(reactiveoxygen):由氧形成，比基态氧(1O2，H2O2)的化学活性氧代谢物质。2.脂质氧自由基：由氧自由基和多不饱和脂肪酸的作用产生的中间代谢产物，lo，loo，98%的氧通过线粒体细胞色素氧化酶系统获得4个电子，并还原为水，1-2%的氧通过单电子还原生成O2。这是其他自由基和活性氧生成的基础。黄嘌呤氧化酶催化的反应为O2。的另一个重要来源，产生H2O 2:H2O 2，在大多数高度氧化的活性氧中，由超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)产生不等反应，OH是最活跃的氧自由基，Haber-Weiss反应：OH(慢)芬顿反应：Fe3或Cu2离子催化Haber-Weiss反应。(快)，体内抗氧化酶：超氧化物歧化酶，SOD)；)；Glutathioneperoxidase，GSH-px过氧化氢酶(catalase，cat)，H2O2 GSH 2 H2O gssg，GSH-PX，2 H2O 22 H2O2，cat中性粒细胞的大量收集和激活：缺血细胞膜损伤释放趋化因子和炎症介质中性粒细胞聚集，释放大量氧自由基(此时氧气消耗量大幅增加，引起呼吸爆炸)，中性粒细胞激活时70%至90%的氧气通过细胞内NADPH氧化酶和NADH oxidase的作用形成氧自由基，杀死致病微生物线粒体功能受损，缺氧ATP减少线粒体Ca2，破坏线粒体功能，细胞色素氧化酶系统功能障碍单电子还原产生的氧自由基增加4电子还原产生的水减少。4。儿茶酚胺自氧化，缺血时儿茶酚胺释放增加；过量的儿茶酚胺，尤其是氧化产物，能产生具有细胞毒性的氧自由基。(c)自由基的损伤作用，a .细胞膜流动性减少，通透性增加；b .间接抑制膜蛋白功能：钠钾ATP酶，细胞信号转导；c .磷脂酶c，d激活，自由基和其他生物活性物质(PG，LTs，TX)生成促进D. ATP生成减少：线粒体膜脂质过氧化，1 .细胞膜脂质过氧化(lipidperoxidation):膜磷脂双键氧化，2 .蛋白质抑制功能：巯基和氨基酸侧链氧化蛋白交联，酶活性抑制，3 .核酸和染色体的破坏，主要是碱基羟化，DNA破坏(DNA变成核糖复制屏障)导致的染色体异常，细胞死亡。这种作用是80% 5的原因，第二，钙超载(calciumoverload)、氧异常、钙异常、pH异常等，可以看出细胞内钙浓度增加，导致钙超载。细胞内钙浓度与细胞损伤程度呈正相关的钙超载：各种原因导致细胞内钙含量异常增加，导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。目前认为，细胞内外的钙平衡不平衡是细胞内钙超载的关键，不是因为流出减少，而是因为钙内流增加。细胞内钙代谢：细胞内钙代谢，内外浓度差异：1万倍，钙超载发生机制，(a) na-Ca2交换增加： (主要机制)1。缺血细胞内ATP钠泵停用na再灌注后恢复能量供应 na-Ca2交换 2。缺氧细胞内酸中毒h增加再灌注时，在细胞内外形成pH梯度差异，激活h -na交换 na-Ca2交换激活 1受体蛋白质Gq磷脂酶CPIP2分解IP3DG 细胞膜损伤：外板和糖分离Ca2激活磷脂酶，膜磷脂分解，膜通透性自由基损伤膜通透性线粒体，肌肉网损伤：线粒体损伤，ATP生成减少，线粒体和肌肉网中钙泵停用，钙摄取减少； 钠泵功能障碍会增加细胞内的Na，Na-Ca2交换会增加；1，激活钙依赖蛋白酶：XDXO，促进FR生成；2、激活ATPase，ATP水解增加，细胞内酸中毒；3、蛋白酶和磷脂酶激活-细胞损伤诱导；4、激活引起染色体损伤的核酸酶；5、线粒体损伤，ATP生成减少；6、再灌注心律失常：Na /Ca2交换，延迟消除；7、肌纤维过度收缩：恢复能量供应，钙超载-肌纤维过度收缩缺血-再灌注快速移动缺血期间堆积的h，减少h的心肌抑制效果，钙超载引起的再灌注损伤的可能机制，钙超载导致多种酶激活-细胞损伤，大部分可见细胞中心肌纤维的横纹丢失，细胞核模糊。纤维上有很多不规则的深红色波浪状收缩带经过。收缩带坏死：3微血管损伤和白细胞作用，(a)再管时血管内皮细胞和白细胞激活：1)粘合分子大量释放和合成；2)膜磷脂分解，三烯，PAF等趋化因子：的释放；3)白细胞本身会释放化学性炎症介质。粘附分子(adhesionmolecule):促进细胞合成，细胞和细胞间，细胞和细胞外基质之间粘附的大分子的集合体，如整合素，细胞间粘附分子，血小板内皮细胞粘附分子等，对维持细胞结构的完整性和细胞信号传递有重要作用。(b)血管内皮和中性粒细胞介导的缺血再灌注损伤，1 .微血管损伤无返回现象：缺血组织恢复血液供应后，部分缺血组织不能充分获得血液灌流微血管血液流变学的改变：白细胞粘附；微血管口径的变化：内部肿胀、外部压力、血管物质释放减少；微血管通透性增加：自由基损伤，中性粒细胞附着；2 .细胞损伤：活性中性颗粒产生氧自由基或释放溶酶体酶，损伤、破坏细胞，4高能磷酸化合物缺乏，1，钙超载，通过自由基进行缺血再灌注，产生受损线粒体；2、线粒体功能损伤，氧利用能力下降；3、腺苷、肌苷等ATP合成前体；第三节再灌注损伤时身体的功能，代谢变化(a)心脏功能变化1。再惯性心律失常：室性心律失常最常见。冠状动脉再通发生率为50-80%。第一，心脏功能变化：2。心肌收缩功能减少：性能：心脏输出减少；心室内压的最大变化率下降。左心室舒张期血压增加。心肌顿抑：缺血心肌出现血液恢复或基本恢复后一段时间内可能发生的可逆收缩功能减少的现象。心肌顿抑是缺血再充电的表现之一，自由基爆发性生成和钙超载是主要病因，(b)心肌代谢变化能量代谢变化：1，ATP减少，磷酸ATP/ADP 肌酸(CP)含量减少。2、ADP、AMP及其降解物含量增加的原因：1、线粒体损伤；2、ATP合成的全身物质(腺苷、肌苷、次黄嘌呤等)在再灌注时冲洗。1 .心肌细胞水肿和间质水肿高能磷酸化合物储备减少细胞内酸中毒停用钠泵细胞内钠离子增加水肿2。心肌微结构变化膜磷脂破坏，肌纤维结构破坏，线粒体损伤，收缩带坏死。(3)心肌结构变化，大脑缺血再灌注损伤，大脑：对缺氧最敏感，主要依靠葡萄糖有氧氧化来提供能量，长时间缺血会引起严重的不可逆损伤。代谢变化：组织学变化：1。ATP、CP、Glu流产明显增加2.cAMP，激活磷脂酶，膜磷脂分解3。自由基增加，膜脂过氧化，脑水肿，脑细胞坏死，其他3个器官的变化，肠：粘膜损伤(特征性损伤)广泛的上皮和绒毛分离，上皮坏死，固有层损伤，出血和溃疡形成，肾脏：肾功能障碍，急性管状坏死最严重活性，高度有序，基因调控，一系列酶参与的过程。4细胞凋亡、细胞凋亡的特征：细胞质浓度、红盐、核收缩、DNAladder、缺血再充电时细胞凋亡的可能机制：钙超载钙依赖性核酸内聚酶激活DNA分解细胞凋亡自由基等激活转录因子启动死亡基因细胞凋亡，暂时性，多缺血预处理；6低低压，低流量：氧气、液量、血管壁压力低温：减少代谢、减少耗氧和收集代谢产物低pH:减少细胞内液体碱化、减少Na /H交换、抑制磷脂酶、蛋白酶活性低钠：减少水肿低钙：减少钙超载低分子自由基清除剂：2)水溶性自由基清除剂：半胱胺酸、抗坏血酸(Vit)。c)，谷胱甘肽，3，自由基清除：2，缺血组织的代谢改善分解酶基质；外源ATP；细胞色