子宫肌瘤的药物治疗

子宫肌瘤药物治疗进展,北京大学人民医院妇产科 杨欣,子宫肌瘤药物治疗现状与定位,定位-用于短期治疗原因： （1）治疗子宫肌瘤的药物在长期使用中有明显的风险和副作用 （2）在长期使用中风险与利益比尚不明确,暂时缓解贫血症状，为手术前准备围绝经期患者，希望改善子宫肌瘤相关症状后达到绝经状态有特殊的医学因素不能耐受子宫切除或子宫肌瘤切除手术术前缩小肌瘤和子宫大小，为微创手术（经阴道或腹腔镜手术）做准备缩小子宫体积和肌瘤体积，为妊娠做好准备,子宫肌瘤药物治疗的适应症,促性腺激素释放激素激动剂（Gonadotropin-releasing hormone agonists (GnRHa)） GnRH 抑制剂（antagonists）左炔诺孕酮宫内节育系统（曼月乐）抗孕激素制剂Antiprogesterones （1）米非司酮（mifepristone） （2）选择性孕激素受体调节剂 (selective progesterone receptor modulators，SPRMs)选择性雌激素受体调节 （Selective Estrogen Receptor Modulators, SERM）芳香化酶抑制剂Aromatase inhibitors达那唑Danazol孕三希酮Gestrinone,子宫肌瘤治疗的药物种类,GnRH-a治疗子宫肌瘤机制,降低雌激素水平抑制生长因子的信号传导机制抑制卵巢类固醇和粘附分子导致DNA合成，细胞增殖和生产转化生长因子降低导致在细胞生长，信号传导和转录因子和细胞结构的一些基因改变降低体内孕激素水平肌瘤降解玻璃样坏死肌瘤细胞大小及数目减少减少细胞外基质降低子宫肌瘤血流Acta Obstet Gynecol Scand, 2003, 82: 330334.Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2008,22(4),655676.,下丘脑,促性腺激素释放激素(GnRH)- GnRHa,垂体,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中枢皮层,的作用机制,？,GnRHa,注射7-10d,注射14d后,每28天注射诺雷得3.6mg后血浆雌二醇的浓度变化 一项基于7例绝经前患者连续6个月注射诺雷得的研究,诺雷得3.6mg,0,1,2,3,4,5,6,7,8,12,16,20,35302520151050,LH (mU/ml),时间(周),(n=7),1,2,3,4,5,6,West CP, et al. Clin Endocrinol 1987; 26: 21320,Oestradiol (pmol/L),诺雷得3.6mg,1,2,3,4,5,6,300250200150100500,0,1,2,3,4,5,6,7,8,12,16,20,时间(周),(n=7),绝经后雌二醇水平6月时反相添加HRT（B）,NICE-重度月经出血药物治疗指南（HMB）,骨,舒缩症状,阴道上皮,血脂,肝脏蛋白合成,正常组织与生理过程的反应性,雌激素依赖性疾病的反应性,E2Pg/ml,乳房癌,子宫肌瘤,子宫内膜异位症,受低浓度雌二醇刺激的组织,需高浓度雌二醇刺激的组织,组织和疾病对不同浓度雌二醇反应的差异。骨钙代谢比阴道上皮及脂代谢更为敏感。,0,20,40,60,80,100,美国 FDA已批准临床使用GnRH 抑制剂阿巴瑞克（abarelix）和西曲瑞克cetrorelix ，加尼瑞克 （ganirelix) GnRH 抑制剂占据和抑制垂体的GnRH受体阻止内源性停用后垂体-性腺轴功能迅速及可预知性的恢复GnRH 抑制剂加尼瑞克每天2mg，可使绝经期女性子宫肌瘤及子宫体积迅速缩小，副作用很小如果有长效GnRH拮抗剂术前使用GnRH拮抗剂要优于GnRH激动剂 Br J Obstet Gynaecol 2005; 112: 638642.,GnRH 抑制剂（antagonists）,左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)是一种T型形状的宫内节育器，内含52mg左炔诺孕酮（LNG），每日释放20 g,Bednarek PH, Jensen JT. Safety, efficacy and patient acceptability of the contraceptive and non-contraceptive uses of the LNG-IUS. Int J Womens Health. 2010 Aug 9;1:45-58,宫颈粘液增厚抑制精子通过,抑制子宫内膜增生抑制着床,抑制精子的活动 抑制精子和卵子的结合,Paula H Bednarek，et al.Safety, efficacy and patient acceptability of the contraceptive and non-contraceptive uses of the LNG-IUS. International Journal of Womens Health .2009:4558,曼月乐作用机理的核心：LNG的局部作用,抑制子宫内膜的生长1,2子宫内膜的腺体萎缩、间质水肿和蜕膜样变、粘液变薄、上皮失去活性、无分裂相、血管受抑、炎细胞浸润等，3个月内上述改变达到均匀一致，而后无进一步改变3血管变化包括动脉管壁增厚、螺旋小动脉被抑制及毛细血管血栓形成4另外还呈现中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞增加等炎症反应和局灶性间质坏死5,Pakarinen et al. 1998Silverberg et al. 1986Perino et al. 1987Zhu et al. 1989Hum Reprod, 1998, 13(5):1218-1224,曼月乐可否用于治疗子宫肌瘤引起的月经过多,Mercorio F, et al. Contraception. 2003.,以前,由于宫腔形态改变，子宫肌瘤常为放置IUD的禁忌证,LNG-IUS治疗子宫肌瘤 引起月经过多 减少阴道出血量 预防和纠正贫血,现在,观念的转变,曼月乐治疗子宫肌瘤相关的月经过多,R. Varma et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 125 (2006) 928.,曼月乐与症状性子宫肌瘤,LNG-IUS治疗3年子宫肌瘤相关的月经过多 特发性月经过多 避孕组 N 28 32子宫体积 缩小 缩小子宫肌瘤体积 缩小 缩小闭经率分别为 44.5% 53.4% 57.1%点滴出血率为 11% 7.7% 4% Magalhes J, et al. Contraception, 2007,75:193-8.,1个群组研究、5个前瞻性观察研究及1个病例报告LNG-IUS可以显著降低月经血量(84%90%)增加血红蛋白水平(23 g/dL),Varma R, et al. Eur J Obstetr & Gynec and Reprod Biol.2006,LNG-INS治疗子宫肌瘤相关月经过多系统综述(2006年),NICE guideline 2007.,当子宫平滑肌瘤直径小于3cm，没有引起子宫腔畸变时（排除粘膜下子宫肌瘤），应当考虑药物治疗如果病史和检查表明药物治疗是恰当的，并且激素或非激素治疗都可接受，如果期望长期使用的话，应首先考虑 应用LNG-IUS治疗 A使用LNG-IUS的妇女应当考虑到出血方式的预期变化，应当考虑坚持至少6个周期以观察治疗的效果,NICE指南-重度子宫出血HMB,宫腔没有显著变形子宫肌瘤（排除粘膜下子宫肌瘤）并月经过多的患者，曼月乐是理想治疗选择曼月乐长久显著改善子宫肌瘤引起的月经过多，改善贫血等症状,曼月乐治疗子宫肌瘤小结,在肌瘤组织中有雌孕激素受体肌瘤中孕激素受体mRNA及受体蛋白水平均呈持续性高表达，并明显高于子宫内组织肌瘤的发生发展与雌激素及孕激素受体的含量有关孕激素在肌瘤发生机制中起主导作用，是肌瘤发生的起动因子孕酮及合成孕激素也促进子宫肌瘤细胞的增值抗孕激素和孕激素受体激动剂/拮抗剂可能用于子宫肌瘤的药物治疗 米非司酮 选择性孕激素受体调节剂,抗孕激素制剂Antiprogesterones,米非司酮为受体水平抗孕激素有终止早孕、抗着床、诱导月经、抗排卵及促进宫颈成熟等作用米非司酮与孕酮受体的相对结合力是孕酮的5倍与糖皮质激素受体的结合力为地塞米松的3倍与雄激素受体的结合力是睾酮的25%与雌激素及盐皮质激素无结合力为强效抗孕激素作用较高剂量有抗糖皮质激素作用,米非司酮（mifepristone）,43 例有症状的子宫肌瘤非随机前瞻性研究甲组28 例, 每天服用米非司酮10mg乙组15 例, 每天服用米非司酮20mg 从月经第13 天开始服用, 连续服用3 个月两组患者在治疗期间均闭经, 痛经和下腹坠、胀痛症状消失所有患者的贫血均得以纠正, 平均血红蛋白每月上升1416g / L用药3 个月后 甲组肌瘤缩小了41. 4%( P 0. 01) , 乙组肌瘤缩小了43. 0%( P 0. 01)结论: 每日口服米非司酮10mg 是较为理想的治疗剂量 适合于肌瘤较大和( 或) 严重贫血患者术前准备 围绝经期有症状子宫肌瘤患者的保守治疗。Chin J Obstet Gynecol , Oct ober 1996, Vol. 31, No. 10,两种不同剂量米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效观察,米非司酮 5mg/d（19例）及 10 mg/d （20例）使用时间6个月子宫体积缩小 分别为 48% 和 49%闭经60-65% 每天10mg组潮热明显每天5mg组没有增加潮热的发生28%的女性发生子宫内膜单纯增生Obstet Gynecol, 2003,101: 243250,低剂量米非司酮治疗子宫肌瘤Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata,42名有症状的子宫肌瘤患者子宫体积160ml随机分为5mg米非司酮和安慰剂对照共用药26周用药组子宫体积缩小47%闭经41%贫血改善Obstet Gynecol 2006; 108: 13811387.,Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size.,1990-2010年自身对照研究20篇研究纳入分析18篇米非司酮12.5mg1篇米非司酮 6.25mg1篇米非司酮 25mg治疗时间3-6个月,米非司酮治疗子宫肌瘤有效性的Meta 分析,米非司酮治疗子宫肌瘤有效性的Meta 分析,米非司酮治疗子宫肌瘤有效性的Meta 分析,米非司酮治疗子宫肌瘤有效性的Meta 分析,米非司酮治疗子宫肌瘤有效性的Meta 分析,米非司酮对子宫肌瘤有明显的控制作用应用3-6个月子宫体积及肌瘤体积明显缩小用药后Hb明显提高国外文献5mg与10mg疗效相当,米非司酮治疗子宫肌瘤有效性的Meta 分析d的结论,SPRMs有孕激素激动和拮抗作用有潜在的孕激素和抗孕激素益处目前只有一种SPRM asoprisnil用于人体临床与孕激素受体的亲和性是孕酮的3倍I期研究显示asoprisnil可逆性的抑制月经，对排卵有双重作用Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2008,22(4),655676.,选择性孕激素受体调节剂(selective progesterone receptor modulators，SPRMs),II期多中心，安慰剂对照研究129名女性患者asoprisnil 5, 10和 25 mg和安慰剂12周Asoprisinil 缩小子宫及肌瘤体积闭经作用与剂量相关用药的三组的闭经率随剂量增加而增加，分别为28.1%，64.3%及83.3%血红蛋白在3组都增加Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2008,22(4),655676.,选择性孕激素受体调节剂(selective progesterone receptor modulators，SPRMs),S 选择性E 雌激素R 受体M 调节剂,不是雌激素，也不是孕激素，也不是其他激素与雌激素受体结合在某些组织中有雌激素样作用在某些组织中阻断雌激素的作用,选择性孕激素受体调节剂(selective progesterone receptor modulators，SPRMs),N,OH,O,O,HO,S,拮抗作用(子宫，乳房),激动剂作用 (骨骼、脂类),基本侧链,苯骈噻吩,ER = 雌激素受体,ER,增加骨密度（BMD），降低椎骨骨折的危险性降低总胆固醇和LDL胆固醇的水平,组织依赖性作用-雷洛昔芬(raloxifen),70例自然绝经有子宫肌瘤随机接受每日60mg的雷洛昔芬或安慰剂每3月检测子宫和子宫肌瘤的大小安慰剂组子宫及子宫肌瘤体积无明显变化雷洛昔芬组子宫及肌瘤大小在用药后6、9及12个周期（每周期28天）减小的比率为41.9%，77.4%和83.9%提示雷洛昔芬可能减少绝经后妇女