新的药品管理法规下注册重点难点分析.ppt

新的药品管理法规下药品注册重点难点分析,wz641024目录,一.相关法规和技术指导原则二.研发理念三.立项关注事项变化四.晶型粒度研究五.杂质谱研究六.注射剂与玻瓶相容性研究七.注射剂软袋相容性研究八.过滤器验证九.软袋透气性研究十.灭菌柜验证十一.结构确证,一.相关法规和技术指导原则,1.化学药物杂质研究技术指导原则2007-08-232.CFDA关于印发化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）的通知(2012-09-07)3.化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（征求意见稿）2013-11-254.CFDA灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）2013-08-205.FDA工艺验证的一般原则和方法6.FDA无菌工艺验证资料的申报要求7.FDA无菌制剂生产质量管理规范8.FDA终端灭菌产品实施参数放行的相关申报资料要求9.关于征求药品注册管理办法修正案意见的通知(2013-11-12)10.手性药物质量控制研究技术指导原则11.已上市化学药品变更研究的技术指导原则12.化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则,一.相关法规和技术指导原则,13.化学药物残留溶剂研究技术指导原则2007-08-2314.化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则2007-08-2315.化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则2007-08-2316.化学药物制剂研究技术指导原则2007-08-2317.化学药品补充申请研究技术指导原则2007-08-1318.制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求19.原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）20.药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则21.药物相互作用研究指导原则2012-05-15颁布,22.化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则征求意见稿23.口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（征求意见稿）2012-11-1924.药品注册申报资料的体例与整理规范2011-07-12颁布25.化学药药学资料CTD格式电子文档标准（试行）2011-07-12颁布26.多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）20100510化药27.直接接触药品的包装材料和容器管理办法（局令13号）(2004-07-20）28.化学药物稳定性试验指导原则(20130205)29.药品包装材料与药物相容性试验指导原则（YBB00142002=YBB60472012）30.国家食品药品监督管理局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知食药监办注2012132号,安全毒理研究新增研究内容1.药物重复给药毒性研究技术指导原则（征求意见稿）2013-05-08征求意见2.药物非临床药代动力学研究指导原则（征求意见稿）2013-05-08征求意见3.药物毒代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）2013-05-08征求意见4.药物单次给药毒性指导原则（征求意见稿）2013-05-08征求意见5.药物刺激性过敏性溶血性指导原则（征求意见稿）2013-05-08征求意见6.药物安全药理学研究技术指导原则及起草说明（征求意见稿）2013-05-08征求意见7.药物QT间期延长潜在作用研究非临床研究技术指导原则及起草说明（征求意见稿）2013-05-08征求意见,二.研发理念,1新药要新-新药要有新疗效。改剂型要优-改剂型要体现临床优势。仿制要同-仿制药要与被仿制药品一致。,二.研发理念,2.仿制药是指与商品名药在剂量、安全性和效力（strength）（不管如何服用）、质量、作用（performance）以及适应症（intendeduse）上相同的一种仿制品（copy）。但外形、辅料、包装等方面可能不同。美国FDA有关文件指出，能够获得FDA批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。,二.研发理念,质量源于设计:通盘考虑、筛选优化、放大验证、确定目标-药品及工艺.过程控制:科学可行的制备工艺(GMP、SOP);有效的中间体的质量控制方法.检验控制:药品质量标准(检验验证,终端控制),质量源于设计,二.研发理念,4.法规对仿制药提出的新要求1）规范对被仿制药品的选择原则2）增加批准前生产现场的检查3）按照申报生产的要求提供申报资料4）强调了对比研究5）强化了工艺验证,三.立项关注事项变化,三.立项关注事项变化,重点问题之一密切结合临床要求,把握选题、立项的合理性误导:已在国外上市,已在国内上市,成为产品的立题依据,成了“基本安全、有效”的代名词前提系统研究；系统评价；高度关注被仿制药的研究与评价基础,充分把握安全有效性信息，特别是上市后的安全性信息。原则不再批准缺乏系统研究，关键信息不全，临床有效性证据不足或风险大于获益的仿制药上市。,专注之一:已批准上市药品的国家(地区)以及上市的年代-由于药品研发水平,审评标准的不均衡性,不同国家批准药品上市的条件有可能存在很大的差异;-早年研发的药品,其获准生产上市的支持性数据可能不足,特别是在未实施GLP、GCP前,研究数据的科学性、规范性、可靠性较差;,专注之二:支持国外上市药品的临床研究数据需要进行全面的资料查询:-原创公司-药理毒理研究资料-药理作用机制研究资料-该药品上市前、后的临床研究资料,包括药代动力学、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据,特别是符合GCP要求的随机、对照临床试验资料,包括安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果,统计分析问题,安全、有效性的结论,专注之三:适应症问题-全面了解适应症应获得国外上市药品的说明书。-明确临床治疗地位需通过多种途径方式,全面了解有关适应症的现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向,目前临床认可及优先推荐的药物。-进行优势比较应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较,了解仿制药品有何优势和特点,是否能满足临床的某个需求,明确研发的价值。,专注之四-被仿产品的研发动态随着临床用药时间的延长;暴露人群的增加;后续临床试验的进一步发展;重点观察:-无明显疗效-较大的毒性-撤市,重点问题之二-参比制剂的选择应规范鉴于我国尚未建立类似美国的橙皮书制度，仿制药对比研究用参比制剂(即:对照品)的选择就成了关键问题。（1）如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本地化生产的原研产品；（2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。（3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。（4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。,注册分类三的药品应设法获得国外已上市的原研产品，首先对其进行全面的分析测试，了解与掌握该目标药品的质量概况（QualityTargetProductProfile，QTPP）与关键质量属性（CriticalQualityAttribute，CQA），然后有针对性地设计与研发出相应的仿制品，并与原研产品进行全面的质量对比研究，证明自行研发的三类新药的质量与国外的上市产品是一致的。如果无法获得国外已上市的原研产品，则只能按照创新药的研究思路与技术要求进行研究。,注册分类四的药品研发时除了要按规定与已上市药品进行相应的药理学对比研究外，药学方面还应与国内已上市的原研产品进行全面的对比研究，既要证明改盐后的产品在某些关键性质（如稳定性等）上具有明显的优势，还要证明其他的质量与原盐类药物是完全一致的。,注册分类五的药品在药学研究中应注意与原剂型药品进行必要的质量对比研究，以证明采用新技术后，改剂型药品确实能达到法规所要求的提高了药品的质量与安全性，例如，提高了药品的纯度。此时，对照品的选择同样应遵循上述仿制药的原则要求。,关注之二:对关键中间体的质量控制提供的资料应能够表明如何通过研究确定了关键中间体、一般中间体，如何通过对中间体的不同控制实现过程控制，从而更好的保证终产品的质量包括中间体的纯化方法、内控质量标准、检验结果、对杂质谱的分析,重点问题之三:强调桥接的研究思路对比的研究策略目标：设计并生产出具有相同临床价值的替代药品。基本原则：1、被仿制药品经过系统评价，具有较全面的安全有效性信息；2、通过“药学等效”“生物学等效”的措施，实现安全性、有效性信息的桥接，进而实现“替代”。,重点问题之四跟踪国际前沿质量控制的信息致力于质量标准的提高重点关注:新版药典对杂质控制的最新进展CDE对杂质研究的最新要求,四.晶型粒度研究,晶型”的一致性晶型是药物的重要固态特征之一.药物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化学和物理性质。如不同的熔点、密度、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压等。-通过比较自制品与原研产品的理化性质（熔点、IR、DSC、粉末X-射线衍射图谱），确保自制品晶型与原研产品晶型一致。,粒度”的一致性粒度愈大比表面积愈大,接触周围介质的面积愈大,溶出速率愈大。尤其对于难溶性药物,溶出过程往往为吸收的限速过程,则粒度与药物的溶解性能、释药速度以及吸收机制都会产生一定的影响。有效性:当经过必要的动物吸收实验确证存在粒度与体内吸收的关系时,则减小粒度可能对提高生物利用度和临床疗效产生积极的影响。安全性:粒度控制在一定范围内,可能对某些治疗剂量与中毒剂量接近或血药浓度不宜波动过大的一些药物,在减少不良反应发生率方面具有一定的作用。测量：粒度分析仪+粒度分析仪,五.杂质谱研究,1.概念：ImpurityProfile（杂质谱）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。,2.杂质谱包括药物中所有杂质的种类、含量、来源及结构等信息。-通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源和结构等）；-有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；-跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估杂质的可接受水平；-结合规模化生产时杂质谱的变化，评估杂质安全性风险，确立安全的杂质控制水平。,3.原料药的杂质谱-原料药中该药物实体之外的任何成分：3-1.各种无机杂质来源：工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。各个反应起始物和中间体引入不洁净的空间和包装材料引入3-2.各种有机杂质来源：各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）工艺合成的副产物降解物-因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质-光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料容器接触反应产生的物质与包装材料产生的反应物,4.药物制剂的杂质谱-药物制剂中原料药及辅料化学实体之外的其他任何成分4-1.各种无机杂质来源：工艺设备的表面材料的脱落和浸出。各个原料药和辅料引入不洁净的空间和包装材料引入4-2.各种有机杂质来源：各个原料药和辅料引入不洁净的工艺设备引入（清场不干净）降解物：-因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。-光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质与包装材料产生的反应物,5.原料药和制剂控制杂质的各异5-1.原料药主要应控制合成工艺中的中间体和副产物，特别是后几步合成工艺中的原料、副产物降解物5-2.药物制剂主要应控制降解物由原料药带入且随时间和环境的影响会不断增加的原料药的中间体和副产物与包装材料产生的反应物,6.杂质的定性与溯源要求:将杂质的研究列为药物特性鉴定的项目将产品中可能的杂质列表,分析杂质的来源,结合相关指导原则的要求,对已知杂质给出化学结构并提供结构确证的研究资料,同时提供控制限度。,7.由杂质多样性复杂性和方法局限性所决定单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质同一方法采用不同的测试条件如:正相HPLC、反相HPLC、不同流动相的反相HPLC等分离技术与检测手段联用如:HPLC、GC、LC-MS、GC-MS、HPLC-DAD、CE等高新技术和方法的采用如:新增离子色谱法，核磁共振波谱法、拉曼光谱法等,二极管检测器-三维HPLC图,8.需重点控制的遗传毒性杂质杂质谱分析-可能会产生具遗传毒性警惕结构单元的副产物。9.未知杂质鉴别:LC-MS/MS（液质）来源：HPLC制备液相分离，或化学合成限度：不得过0.1%，否则要做结构确证，药理毒理研究。,10.美国药典正文药品名录中的杂质标准限度；-ICHQ3A(R)；-DMF中的原料药杂质标准限度；-参比药的原料药杂质标准限度；-杂质是否会造成遗传毒性。对遗传毒性杂质，应采取比ICHQ3A(R)更为严格的标准；对代谢物，如没有安全危险，其标准可以高于QT；其它科学文献包括欧盟药典，英国药典和日本药典中的杂质标准限度；有关杂质的毒理学数据。,六.注射剂与玻瓶相容性研究,（一）法律依据（二）名词解释(三）相容性研究的考虑要点(四)相容性研究的主要内容与分析方法（五）试验结果分析与安全性评估,（一）法律依据,1.化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（网站征求意见稿）2013-11-252.直接接触药品的包装材料和容器管理办法（局令第13号）3.化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）(2012-09-07)4.化学药物稳定性试验指导原则(20130205)5.药品包装材料与药物相容性试验指导原则（YBB00142002=YBB60472012）6.国家食品药品监督管理局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知食药监办注2012132号,2012年11月8日，食药监办注2012132号国家食品药品监督管理局办公室发布关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知：一、药品生产企业必须切实对所生产的产品质量负责。注射剂产品与所用药用玻璃的相容性研究应符合国家食品药品监督管理局发布的药品包装材料与药物相容性试验指导原则（YBB00142002）等相关技术指导原则的要求。二、药品生产企业应根据药品的特性选择能保证药品质量的包装材料。凡不符合的，必须立即停止使用该药用玻璃包装，并重新开展规范的研究；依据研究结果选用合适的药用包装材料，并及时提出变更的补充申请。严防选用不恰当药用包装材料造成药品质量问题。对生物制品、偏酸偏碱及对pH敏感的注射剂，应选择121颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HC1级的药用玻璃或其他适宜的包装材料。对注射剂类药品包装材料由达不到上述耐水要求的药用玻璃变更为符合上述耐水要求药用玻璃的补充申请，药品生产企业可在完成相关研究后报所在地省（区、市）食品药品监督管理部门批准。对变更药用玻璃包装生产厂家的，药品生产企业可在完成药品与药用玻璃包装相容性实验验证后，报所在地省（区、市）食品药品监督管理部门备案。,（二）名词解释,药用玻璃：具有良好化学稳定性和光谱特性，且能稳定贮存医药产品的玻璃材料或制品。管制玻璃容器、模制玻璃容器：是按玻璃成型方法对玻璃窗口的分类方法，模制瓶是借助各种不同形状的模具成型的产品，管制玻璃容器是用已拉制成型的各类玻璃管二次加工成型的产品。玻璃内表面耐水性：是一种表面试验法，是用规定的水注入被测容器到规定的容量，并在规定温度、时间下进行处理后，通过滴定浸提液来测量水对容器内表面的侵蚀程度。线热膨胀系数：（CoefficecentofExpansion，简称COE）：线热膨胀系数是玻璃重要的热学性质，是指温度升高1，单位长度上的伸长量。表面处理：为提高玻璃表面的某些性能对玻璃容器表面进行处理的工艺，包括为减少制品碱金属离子的中性化处理、为提高制品表面憎水性的硅化镀膜等。镀膜玻璃：为改变玻璃表面的某些性能，在玻璃容器的内表面喷涂某些组分，并经过一定的工艺使其与玻璃制品烧结一体。根据膜层的成分不同分为有机硅镀膜玻璃和无机硅镀膜玻璃。脱片：玻璃表面的碱金属离子被溶液浸出后，在玻璃表面形成一层高硅氧层，同时由于溶液碱性增强。这层高硅氧层在较强的碱性溶液作用下损坏加快。又由于高硅氧层与其内部的未变质玻璃膨胀系数不同，在温度变化时两者之间会产生应力。在这两种作用下，高硅氧层就会从主体玻璃上脱落到溶液中形成脱片。人每日允许暴露量（permitteddailyexposure,PDE）：指某一物质被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，某一具体物质的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。分析评价阈值（AnalyticalEvaluationThresholdAET）：根据人每日允许最大暴露量或安全性阈值/限定阈值、用药剂量以及制剂包装特点等计算每单个包装容器中特定的可提取物和/或浸出物含量，当一个特定的可提取物和/或浸出物水平达到或超过这个量值时，需要开始对这个可提取物/浸出物进行分析，并需要报告给相关部门以便开始进行安全性评估。,(三）相容性研究的考虑要点,2.1玻璃的分类2.2注射剂与玻璃包装容器可能发生的相容性问题2.2.1玻璃容器的化学成分与生产工艺2.2.2注射剂与玻璃包装容器的相互作用2.2.3为注射剂选择适宜的玻璃包装容器2.3相容性研究的步骤,2.1玻璃的分类,中国参照ISO12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和线热膨胀系数（CoefficecentofExpansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中性硼硅玻璃、低硼硅玻璃。美国药典、欧洲药典、日本药典以及美国试验与材料协会（ASTM）等对玻璃的分类与我国不同。,2.2注射剂与玻璃包装容器可能发生的相容性问题,2.2.1玻璃容器的化学成分与生产工艺2.2.2注射剂与玻璃包装容器的相互作用2.2.3为注射剂选择适宜的玻璃包装容器,2.2.1玻璃容器的化学成分与生产工艺,-玻璃容器的化学成分玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等化学成分。每种化学成分并不恒定，在一定范围内波动。不同玻璃生产企业的玻璃化学组成会有所不同。为了改善药用玻璃的性能，通常会在玻璃中添加不同的氧化物，如加入氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化钡、氧化锌、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化温度；加入三氧化二铝可以改进玻璃的力学性能；加入铁、锰、钛、钴等过渡金属氧化物形成着色玻璃以产生遮光效果；加入氧化砷、氧化锑、氧化铈等促进玻璃澄清。上述玻璃中的金属离子或阳离子团均有可能从玻璃中迁移出来。-玻璃容器的生产工艺玻璃包装容器通常采用模制和管制工艺生产。不同生产工艺对玻璃制品质量的影响不同，特别是对玻璃内表面的耐水性影响较大。模制玻璃容器内表面耐水性基本相同。对管制玻璃瓶和安瓿瓶，在容器颈部、特别是底部成形过程中，由于局部受热引起的碱金属和硼酸盐的蒸发及分相等原因，使上述热加工部位内表面的化学耐受性低于玻璃容器中未受热的部位；另外，不同厂家可能选择不同的管制成形工艺，如底部和颈部火焰加工温度及形成玻璃容器后的退火温度等不同，因此即使采用相同生产商提供的玻璃管，也可能存在管制玻璃容器质量的差异。为了提高玻璃容器内表面耐水性等性能，通常会对玻璃容器的内表面进行处理，常见的方式为硫化，硫化处理虽然可以提高玻璃的耐水能力，但会降低玻璃的化学耐受性；另外，也有少量玻璃容器采用内表面镀膜处理的方式，在药品长期贮藏条件下，膜层材料组分可能迁移进入药液中。,2.2.2注射剂与玻璃包装容器的相互作用,-在注射剂中，玻璃可与药液发生化学反应和/或物理作用。常见的反应有：某些药物对酸、碱、金属离子等敏感，如果玻璃中的金属离子和/或镀膜成分迁移进入药液，可催化药物发生某些降解反应，导致溶液颜色加深、产生沉淀、出现可见异物，药物降解速度加快等现象；某些毒性较大的金属离子或阳离子团迁移进入药液也会产生潜在的安全性风险。-对于某些微量、治疗窗窄、结构上存在易与玻璃发生吸附官能团的药物，或是处方中含有微量的功能性辅料（如抗氧剂，络合剂）等，玻璃容器表面可能会产生吸附作用，使药物剂量或辅料含量降低。-注射剂也可能对玻璃内表面耐水性产生影响，降低玻璃容器的保护作用和功能性，甚至导致玻璃网状结构破坏致使其中的成分大量溶出并产生玻璃屑或脱片，引发安全性问题。影响玻璃内表面耐水性的因素包括玻璃容器的化学组成、生产工艺、成形后的处理方式，以及药物制剂的处方（组成成分、离子强度、络合剂、pH值）、灭菌方式等。模制玻璃容器内表面耐水性基本相同，管制玻璃容器颈部和底部内表面的化学耐受性低于其他部位，耐水性受不同药物制剂的影响较大。内表面经过处理（例如用硫酸铵处理）的玻璃可能导致表面层富硅，会造成玻璃结构脆弱。影响玻璃内表面耐水性的因素可参见附件三。,2.2.3为注射剂选择适宜的玻璃包装容器,本指导原则所指的玻璃包装容器涵盖了模制输液瓶和注射剂瓶，以及管制注射剂瓶、安瓿瓶、卡式瓶、笔式注射器用玻璃套筒和预灌封注射器用玻璃针管等。通常，药用玻璃具有较好的物理、化学稳定性，生物安全性相对较高。在为注射剂选择玻璃包装容器时，需要关注玻璃容器的保护作用、相容性、安全性与工艺的适用性等。在相容性方面，需考察制剂对玻璃容器性能的影响，以及玻璃容器对制剂质量和安全性的影响，可关注以下方面内容：玻璃的类型、玻璃的组成、玻璃容器的生产工艺、规格大小、玻璃成形后的处理方式；药品和处方的性质，如药液的pH值、离子强度等；以及制剂生产过程中的热处理工艺对玻璃容器的影响，如洗瓶阶段的干热灭菌工艺、制剂冷冻干燥工艺、终端灭菌工艺等。通常，管制玻璃容器多适用于安瓿瓶、卡式瓶和预灌封注射器等，用于包装小容量注射液以及粉末；模制玻璃容器多适用于大容量注射剂、小容量注射液和粉末（模制注射剂瓶）的包装。,2.3相容性研究的步骤,相容性是药品包装必须具备的特性之一，研究内容应包括包装材料对药品的影响以及药品对包装材料的影响，主要分为如下六个步骤：1）确定直接接触药品的包装组件；2）了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程，如：玻璃容器的生产工艺（模制或管制）、玻璃类型、玻璃成型后的处理方法等，并根据注射剂的理化性质对拟选择的玻璃容器进行初步评估；3）对玻璃包装进行模拟试验，预测玻璃容器是否会产生脱片以及其他问题；4）进行制剂与包装容器系统的相互作用研究，主要考察玻璃容器对药品的影响以及药品对玻璃容器的影响，应进行药品常规检查项目检查、迁移试验、吸附试验，同时对玻璃内表面的侵蚀性进行考察；5）对试验结果进行分析与安全性评估和/或研究；6）对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。玻璃容器相容性研究决策树可参见附件四。,(四)相容性研究的主要内容与分析方法,3.1模拟试验模拟试验的主要目的是预测玻璃容器发生脱片的可能性，通常采用模拟药品的溶剂，在较剧烈的条件下，对玻璃包装进行的试验研究。试验研究容器宜首选比表面积最大或包装规格最小的玻璃容器。模拟溶剂：首选含目标药物的注射剂，如果药物对分析方法产生干扰，可选择与制剂具有相同或相似理化性质的模拟溶剂，重点考虑溶液的pH、极性及离子强度、离子种类等，如不含药物的空白制剂。模拟条件：模拟试验需在较剧烈的条件下进行。应结合药品在生产、贮存、运输及使用过程中的最极端条件，并选择更强烈的试验条件，如加热、回流或超声等。除了选择以上模拟溶剂和模拟条件以外，也可参考美国药典玻璃内表面耐受性评估指南中加速脱片试验方法（如附件五所示），并结合药品的pH值、离子强度等因素，选择模拟溶剂和模拟条件。应对玻璃容器内表面进行检查，并对侵蚀后的模拟溶液进行检测分析，以预测玻璃内表面脱片的倾向，测定指标包括玻璃表面麻点、裂痕，试验液中SiO2浓度增加量、SiO2/B2O3或Si/Al比值、可见和不可见微粒数，以及pH值下降程度等。如果在包材注册时已经完成了该项研究，且模拟溶剂的pH值、离子强度等与目标注射剂相似，可以借鉴相关研究信息,3.2相互作用研究进行注射剂与玻璃容器相互作用研究时，应采用拟上市的处方工艺和包装容器生产的制剂，并将玻璃容器以及注射剂均作为试验样品，应采用至少3批制剂与1批包装容器进行研究。考察条件需充分考虑药品在贮存、运输及使用过程中可能面临的最极端条件。考察时间点的设置应基于对玻璃包装容器性质的认识，包装容器与药品相互影响的趋势而设置。一般应选择按正常条件生产、包装、放置的注射剂的包装容器（而不是各包装组件）进行相互作用研究，可参考加速稳定性试验以及长期稳定性试验的试验条件（温度和时间），至少应包括起点和终点，中间点可适当调整，例如，在考察离子浓度的变化情况时，为了使离子浓度-时间曲线的斜率变化结果更具可评价性，可适当增加中间取样点。在对不同浓度的注射剂进行研究时，也可采用ICH稳定性指导原则中推荐的括号法或矩阵法进行试验。,3.2.1玻璃容器对药品质量的影响,3.2.1.1药品常规检查项目在不同的考察条件和时间点对药品进行检查时，应重点关注玻璃容器及其添加物质对药物稳定性的影响，如对药品pH值、溶液澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、重金属、有关物质和含量等的影响，可参考药品标准进行检验。对pH值较敏感的药品，应重点关注从玻璃中浸出的碱金属离子等成分对药品稳定性的影响，如药品pH值、药液颜色的变化情况、可见异物的出现等。3.2.1.2迁移试验玻璃包装容器中组分多为无机盐。迁移入注射剂药液的常见离子包括Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等。应结合特定玻璃容器的组分以及添加物质的信息，对所含有的离子进行检查并进行安全性评估；另外，还需对SiO2、B2O3、Al等可预示玻璃脱片的成分进行检查。对于内表面镀膜的玻璃容器，应对膜层材料的组分及其降解物的迁移进行考察。3.2.1.3吸附试验吸附试验主要针对微量、治疗窗窄、结构上存在易与玻璃发生吸附的官能团的药物，以及处方中含有微量的功能性辅料进行。推荐选择该药品加速试验以及长期留样试验条件（温度和时间）进行，通常可选择加速试验以及长期留样试验的考察时间点，按照药品标准进行检验，并根据考察对象（如功能性辅料）等适当增加检验项目，主要对药品以及拟考察辅料的含量等项目进行检查。,3.2.2药品对玻璃容器内表面的影响,-对于含有机酸、络合剂、偏碱、高离子强度的注射剂，应重点关注玻璃容器被侵蚀后出现脱片、微粒（玻屑）的可能性。可在模拟试验和迁移试验的同时，对玻璃容器内表面脱片的趋势和程度进行考察。应该注意，药品对玻璃容器成形处的侵蚀程度与药品对玻璃壁的侵蚀程度不同，对玻璃容器与药品接触处与非接触处的侵蚀程度也不同（如冻干制剂），在考察药品对玻璃容器内表面的影响时，需注意对玻璃容器不同部位进行考察。-可通过对玻璃容器内表面及/或注射液进行检测分析，评估药品对玻璃容器内表面的影响。常见的方法包括肉眼观察玻璃表面麻点、裂痕，以及注射液中的可见异物；采用表面分析技术对玻璃内表面的化学侵蚀进行检测；测定注射液中的不溶性微粒、以及试验液中SiO2浓度增加量、SiO2/B2O3或Si/Al比值及其变化趋势等进行考察，上述数值如发生显著变化，则预示玻璃容器受侵蚀产生脱片和微粒（玻屑）或风险增加。-在进行不溶性微粒考察时，常规方法是取一定体积的溶液进行测定，因玻璃微粒比溶剂重，微粒易积聚在容器底部，为了得到准确数据，应对溶液进行充分振摇后进行测定。-应该注意，玻璃容器产生脱片的倾向与盛装注射液的时间长短直接相关，通常在盛装注射液36个月以后或者更长时间才可观察到明显的脱片现象，为明确药品对玻璃内表面的影响，可适当延长考察的时间，如在药品加速试验下进行912个月试验，并在长期留样试验过程中进行考察。-对于可见及不可见微粒检查均符合要求但注射液中离子浓度突然发生变化的情况，可采用适宜方法，对不溶性微粒检查方法难以检出的粒径更小的微粒进行考察，对玻璃容器受侵蚀产生脱片和微粒（玻屑）的风险和趋势进行分析和评估。,3.3空白干扰试验必要时需进行空白干扰试验,试验过程中所采用的试验器具，以及进行参比试验时，原则上应尽量避免使用玻璃容器。另外玻璃包材多与胶塞配合使用，在进行相容性试验时，应考虑避免胶塞对试验结果的影响。例如：在对玻璃包装容器进行相关试验时，空白试验不宜选择橡胶塞作为密封件，可选择聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其它惰性容器进行平行对照。,3.4分析方法与方法学验证模拟试验和迁移试验应采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法，以保证试验结果的可靠性；并应针对不同的待测项目选择适宜的分析方法。由于玻璃容器最常见的可提取物为金属离子、不挥发性物质等组分，对可提取物和浸出物的常见分析方法包括：电感耦合等离子体发射光谱（ICP）、原子吸收光谱（AAS）、离子色谱（IC）、高效液相色谱（HPLC），以及与质谱的联机技术，ICP-MS、HPLC-MS等，方法学研究时重点关注灵敏度（检测限、基线值）、专属性、准确性等。考察药品对玻璃内表面影响的分析方法较多。可参照药典方法进行不溶性微粒、可见异物检查；可选择粒径分析仪、扫描电子显微镜-X射线能量色散光谱仪（SEM-EDX）对微粒进行检查；也可选择微分干涉差显微镜（DIC显微镜）、电子显微镜（EM）以及次级离子质谱（SIMS）以及原子力显微镜（AFM）、电子探针（EPMA）等方法对玻璃表面的侵蚀程度以及功能层的化学组成进行考察。方法学研究时重点关注检测限，基线值。试验过程中需注意：进行模拟试验和迁移试验时，目标元素的回收率应符合要求。所有测试项目应提交具有统计学意义的数据。,（五）试验结果分析与安全性评估,4.1模拟试验结果评估如果试验过程中，玻璃内表面出现麻点、裂痕；或者试验液中SiO2浓度、SiO2/B2O3或Si/Al比值、微粒数以及pH值等发生显著变化，则预示玻璃容器发生脱片的可能性较大。需注意的是，模拟试验仅是预测玻璃容器发生脱片的可能性，在盛装实际药物时并不一定会发生脱片，因此，可对模拟试验结果进行评估，并选择继续进行后续相容性试验还是更换包装容器的供应商和/或其他种类的包装容器。4.2药品常规项目检查结果评估如果试验发现出现溶液颜色加深、产生可见异物、pH值变化等现象，应分析原因并对试验结果进行评估。如果上述变化已达到不可接受的程度，且为玻璃容器所致，应考虑采用其它类型玻璃包装容器以及其它形式的包装容器；如果是其他原因所致，应对产品进行优化，如完善制剂的处方工艺等以使产品符合相关质量控制要求。4.3迁移试验结果评估根据浸出物的PDE值、每日最大用药剂量计算每单个包装容器中各浸出物的最大允许浓度，并在此基础上经计算得到分析评价阈值（AnalyticalEvaluationThreshold，AET），分析测试方法应满足该AET值的测定要求。在提交注册资料时，应提供浸出物的PDE、AET等数值及其计算过程。如果浸出物含量低于PDE时，可认为浸出物的量不会改变药品的有效性及安全性，对患者的安全性风险小。如果浸出物的含量高于PDE，则认为包装容器与药品不具有相容性，建议更换包装材料。玻璃容器中常用金属元素（注射途径）的每日允许摄入量（PDE）请参见附件六。4.4吸附试验结果评估如果吸附试验结果显示包装容器对药品或辅料存在较强吸附，并对药品质量产生了显著影响，建议更换包装容器。4.5药品对玻璃内表面的影响结果评估在模拟试验和迁移试验过程中，如果肉眼观察玻璃表面出现麻点、裂痕；或者出现玻屑或者脱片，或者肉眼可见以及不可见微粒的数量超出药典控制要求，则提示药品质量已经产生了显著影响，建议更换包装容器。如果可见及不可见微粒检查均符合要求但溶液中SiO2浓度、SiO2/B2O3或Si/Al比值发生显著变化，提示玻璃容器产生脱片和微粒（玻屑）的风险及趋势在增大，需继续开展相关研究，并持续监测玻璃容器内表面的变化，或者更换包装容器。,ICP-MS,ICP-MS:全称电感耦合等离子体质谱（InductivelyCoupledPlasmaMassSpectrometry），功用：可分析几乎地球上所有元素.供应商：Agilent7700 xICP-MS构成：ICP焰炬接口装置和质谱仪三部分组成工作条件ICP：主要包括ICP功率载气辅助气和冷却气流量样品提升量等ICP功率一般为1KW左右冷却气流量为15L/min辅助气流量和载气流量约为1L/min调节载气流量会影响测量灵敏度样品提升量为1ml/min接口装置：ICP产生的离子通过接口装置进入质谱仪接口装置的主要参数是采样深度也即采样锥孔与焰炬的距离要调整两个锥孔的距离和对中同时要调整透镜电压使离子有很好的聚焦质谱仪：主要是设置扫描的范围为了减少空气中成分的干扰一般要避免采集N2O2Ar等离子进行定量分析时质谱扫描要挑选没有其它元素及氧化物干扰的质量。,七.注射剂软袋相容性研究,（一）依据：化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）（二）概述:包装系统是指容纳和保护药品的所有包装组件的总和，包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件，后者用于药品的额外保护。包装系统一方面为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与药品具有良好的相容性，即不能引入可引发安全性风险的浸出物，或引入浸出物的水平符合安全性要求。(三）方法、内容：类似于玻瓶（四）塑料包装材料常用添加剂：水化碳酸氢氧化镁铝hydrotalcite，硅铝酸钠sodiumsilico-aluminate，二氧化硅silica，苯甲酸钠sodiumbenzoate，脂肪酸酯或盐fattyacidestersorsalts，磷酸钠trisodiumphosphate，液体石腊liquidparaffin，氧化锌zincoxide，滑石粉talc，氧化镁magnesiumoxide，水化碳酸氢氧化镁铝hydrotalcite硅铝酸钠，sodiumsilico-aluminate，二氧化硅silica，苯甲酸钠sodiumbenzoate，脂肪酸酯或盐fattyacidestersorsalts，磷酸钠trisodiumphosphate，液体石腊liquidparaffin，塑料添加剂03,塑料添加剂07，塑料添加剂08,塑料添加剂09塑料添加剂10,塑料添加剂11，塑料添加剂12,塑料添加剂13，塑料添加剂14,塑料添加剂15，塑料添加剂16,塑料添加剂17，塑料添加剂18,塑料添加剂19，塑料添加剂20,塑料添加剂21，塑料添加剂22,七.注射剂软袋相容性研究,（五）分析方法定性研究方法：液相色谱-质谱（LC-MS）、液相色谱-核磁共振波谱（LC-NMR）、气相色谱-质谱（GC-MS）、气相色谱-红外光谱（GC-IR）、离子色谱-质谱（IC-MS）等联用技术。定量研究方法：总有机碳（TOC）、总无机碳（TOA）、气相色谱-红外光谱（GC-IR）、液相色谱（UV、ELSD、ECD检测器等）、液相色谱-质谱（LC-MS）、离子色谱（IC）、气相色谱（GC）、气相色谱-质谱（GC-MS）、高效毛细管电泳法（HPCE）、原子分光光度法（AAS）等。通常情况下，气相色谱-质谱（GC-MS）用于可挥发或半挥发有机物分析；液相色谱-质谱（LC-MS）用于半挥发及不挥发有机物分析；离子色谱（IC）用于无机或有机阳离子和阴离子分析以及有机酸、碱分析；电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-AES）、电感耦合等离子体发射光谱-质谱法（ICP-MS）可用于测定无机元素类提取物（如微量元素和重金属等）。,八.过滤器验证,（一）除菌过滤器验证目的：采用不同精度的过滤器,甚至是除菌过滤器,对工艺流体进行过滤,而对滤出液只有微生物污染水平的要求,没有无菌要求（应用于可最终灭菌产品的过滤）（二）除菌过滤器的验证内容1.起泡点试验2.除菌过滤器的细菌截留及完整性，微生物挑战性实验3.过滤器与工艺流体的互交反应-溶出物/析出物验证4.过滤器的清洁度5.液体过滤器安全性6.药液适应性实验7.异常情况处理程序,3.过滤器与工艺流体的互交反应-溶出物/析出物验证,1.溶出物/析出物种类1-1.过滤器的溶出物/析出物来源：过滤器的构造材料,包括膜材、支撑层、硬件、O型圈、边封材料等。膜材包括：聚偏二氟乙烯(polyvinylidenefluoride,PVDF),聚砜(polysulfone),聚醚砜(polyethersulfone,PES),尼龙(nylon),纤维素酯(celluloseester),聚四氟乙烯(olytetrafluoroethylene,PTFE),聚酯(polyester)和聚丙烯(polypropylene,PP)等。疏水性气体除菌级过滤器的膜材包括聚四氟乙烯(PTFE),聚偏二氟乙烯(PVDF),聚丙烯(PP)和聚乙烯(polyethylene,PE)。过滤器的硬件材料：聚丙烯(PP)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚酯、聚碳酸酯等。膜材和硬件材料中的添加剂:增塑剂、抗氧化剂、填料、热稳定剂、亲水改性剂等等。硬件间连接使用的黏结剂。1-2.可能的溶出物/析出物：通常为一些小分子量的物质,包括以上聚合物膜材或硬件材料的降解齐聚物;另外膜材的加工助剂、改性剂、过滤器装配中使用的黏结剂等也是常见的可能溶出物。,2.过滤器溶出物/析出物检查：常用的溶出物/析出物样品分离方法包括气相色谱、液相色谱、蒸发-烘干等。常用的检测方法包括紫外可见光谱法(UV)、傅立叶变换红外光谱法(FT-IR)、质谱法等。其中紫外可见光谱可分析溶出物/析出物中带有发色基团的化合物,通常为含不饱和化学键和含孤对电子对基团的化合物。利用高效液相色谱(HPLC)将溶出物/析出物样品分级后,配合紫外检测可获得发色物质的信息。红外光谱法可用来表征功能基团、化合物种类以及特定的图谱匹配,可通过与相似化合物进行比较来推断溶出物种类的信息,对化学结构相似的化合物,比如仅链长不同的齐聚物,其信号叠加产生更高强度的单一信号。这大大简化了对典型过滤器溶出物即多分散齐聚物的分析。质谱可获得化合物的分子量及结构信息,通常结合色谱分离,如液质联用(LC-MS)、气质联用(GC-MS)。如果溶出物中可能含有金属元素,那么可采用电感耦合等离子体发射光谱(ICP)或ICP-MS进行检测。,九.软袋透气性研究仪器,（一）透氧性测试仪（二）气体透过率测定仪（三）水蒸气透过率测定仪,（一）透氧性测试仪,透氧性测试仪：又可称为氧气透过率试验仪、透氧仪、氧气透过率测试系统、透氧率测试仪等。该设备适用于塑料薄膜、高阻隔性材料、太阳能背板、片材、复合材料、镀铝膜、共挤膜等膜、铝箔、片状材料及塑料、橡胶、纸质、玻璃、金属等材料的瓶、袋、罐、盒等包装容器的氧气透过率测试。检测意义：包装的阻隔性能主要是指包装材料对气体、液体等渗透物的阻隔作用。阻隔性能检测包括对气体（氧气、氮气、二氧化碳等）与水蒸气透过性能检测两类。氧气是影响食品、药品等商品货架期质量的重要因素，也是分析货架期的重要参考。通过对该项目的检测能够分析解决由于对氧气、水蒸气敏感而产生的氧化变质2、受潮发霉等质量问题。适用范围：氧气透过率测试仪适用于塑料薄膜、高阻隔性材料、太阳能背板、片材、复合材料、镀铝膜、共挤膜等膜、铝箔、片状材料及塑料、橡胶、纸质、玻璃、金属等材料的瓶、袋、罐、盒等包装容器的氧气透过率测试。测试原理：电量法原理又叫毫库仑电量法3，国际流行测试方法，测试腔分上下两部分，薄膜固定在中间，高纯氧气在薄膜的上腔流动，高纯氮气在薄膜的下腔流动，氧分子透过薄膜扩散到另一侧的氮气中，被流动的氮气携带至传感器，通过对传感器测量到的氧气浓度进行分析，从而计算出氧气透过量。对于包装容器而言，氮气则在容器内流动，空气或高纯氧气包围在容器的外侧。,（二）气体透过率测定仪,气体透过率测定仪（GasTransmissionRateTester），又称为气体透过率测试仪，透气仪，透气性测试仪。气体渗透仪是用于气体透过率、溶解度系数、扩散系数、渗透系数测定的检测仪器。气体透过率测定仪广泛应用于食品、医药包装等行业。专业适用于塑料薄膜、复合膜、高阻隔材料、片材、金属箔片、橡胶、轮胎气密性、渗透膜等材料在各种温度下的气体透过率、溶解度系数、扩散系数、渗透系数的测定。应用领域气体透过率测定仪广泛应用于食品、医药包装等行业。专业适用于塑料薄膜、复合膜、高阻隔材料、片材、金属箔片、橡胶、轮胎气密性、渗透膜等材料在各种温度下的气体透过率、溶解度系数、扩散系数、渗透系数的测定。检测意义气体渗透测试属于阻隔性能检测。阻隔性能检测包括对气体（氧气、氮气、二氧化碳等）与水蒸气透