吸入制剂的技术指导原则ppt课件

吸入制剂质量控制研究技术指南，刘文静制药201502043，1，吸入制剂质量控制研究技术指南，1，概述2，吸入制剂分类3，质量控制研究4，与药物直接接触的容器系统的一般注意事项，2，吸入制剂是指通过特定装置将药物以雾状输送至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。与普通口服制剂相比，吸入制剂可在作用部位直接达到吸收或吸收，或迅速起效，避免肝脏首过效应，减少剂量，提高患者依从性，减少或避免某些药物不良反应。因此，近年来，药物开发人员越来越受到重视。4。吸入制剂在剂型、给药装置、制备技术、质量研究、稳定性研究等方面有其特殊的要求。它们可以控制吸入制剂的质量可控性、安全性和有效性。质量控制研究部分是吸入制剂的临床前甚至临床研究重点之一。根据不同的处方和制备工艺，吸入制剂表现出不同的制剂形式，可分为气雾剂、喷雾剂和粉雾剂。吸入制剂的分类，6。气雾剂是指将含药物的溶液、乳剂或悬浮液和适当的推进剂一起分装在带有特殊阀门系统的耐压容器中。使用时，通过推进剂的压力将内含物喷成雾状，吸入后可发挥局部或全身治疗效果。气雾剂通常由药物、辅助材料、耐压容器、定量阀系统和注射装置组成。喷雾是指将含有药物的溶液、乳液或悬浮液置于特殊装置中，通过适当的雾化系统将内含物以雾状释放出来，供患者吸入的制剂。喷雾剂一般由药物、辅助材料、容器、雾化装置等组成。粉末气雾剂是指一种制剂，其中微粉化的药物或/和载体被患者使用特殊的干粉吸入装置以单剂量或多剂量储存器的形式自动吸入呼吸道或肺部。区别气溶胶；推进剂产生的压力喷雾；手动机械泵的粉末喷雾；患者通过适当的装置主动吸入；10.丙酸氟替卡松吸入气雾剂(福舒酮)可预防哮喘，只能通过口腔吸入。云南白药气雾剂，跌打损伤，外用。丙酸氟替卡松鼻喷雾剂本品用于预防和治疗季节性过敏性鼻炎(包括花粉热)和常年性过敏性鼻炎。本品鼻腔喷洒扎那米韦吸入粉雾，主要用于治疗流行性感冒。11、3、质量控制研究，(1)在吸入制剂的制剂工艺研究、质量研究和稳定性研究的全过程中，应结合上述四个方面具体研究吸入制剂质量控制的主要指标和参数。此外，每种特定剂型都有一些个性化要求。例如，应检查单剂量或多剂量粉末气雾剂的含量均匀度和排空率。12，3，质量控制研究，(2)气雾剂(喷雾剂，粉雾剂)1，处方基本组成2，处方工艺研究3，质量研究和质量标准4，稳定性研究，13，1，处方基本组成气雾剂可根据处方组成分为：溶液型，乳剂型和混悬型气雾剂。根据处方中辅料的不同，大致可分为四种类型：1)药物和推进剂系统；2)药物、助溶剂和推进剂系统；3)药物、表面活性剂和推进剂系统；4)药物、表面活性剂、助溶剂和推进剂系统。(2)气溶胶、喷雾和粉末喷雾，14。根据处方组成，喷雾剂可分为溶液型、乳剂型和混悬型。与气雾剂相比，喷雾剂的处方组成基本相同，只是不含推进剂。喷雾剂通常由药物、溶剂、助溶剂、表面活性剂组成，有时根据药物的物理和化学性质添加稳定剂。根据处方组成，粉末气雾剂可分为单剂量(胶囊和囊泡)和多剂量(贮库)两种类型。根据药物和辅料的组成，粉雾的处方一般可分为：1)仅含微粉化药物的粉雾；2)在药物中加入适量的润滑剂、助流剂等辅料的粉雾，以改善粉末之间的流动性；6、3)将一定比例的药物和载体混合均匀；4)药物、适当的润滑剂、助流剂以及抗静电剂和载体的均匀混合物。(2)气雾剂配方工艺研究气雾剂的配方工艺包括原料和辅料的研究、配方的设计和优化以及工艺中主要环节对产品质量的影响。处方工艺的研究与气雾剂的质量研究、稳定性、安全性和有效性密切相关，是制剂质量研究的基础。18，2.1受原料药影响的气溶胶的理化性质主要包括：酸碱度、pKa值、密度、粒度分布、粉体表面特征、粉体形状、晶型、水分、溶解度、溶剂化/水合状态等。对于混悬气雾剂，在粉碎或储存过程中，药物的晶体或粒径的变化可能会影响疗效。此外，还应研究原料药的残留溶剂和杂质限量。19、2.2附件添加到气雾剂中的附件应该对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性和毒性。辅料的选择和具体剂量应在处方筛选和优化过程中确定，但建议尽量少加。附件：推进剂、助溶剂、表面活性剂、20，2.2.1推进剂(气溶胶中的驱动力)常用推进剂包括氢氟烷烃(HFA)，如四氟乙烷(HFA134a)和七氟丙烷(HFA227)，常用于处方中，与一种或多种推进剂结合使用，以实现理想的推进剂动力和稳定性。最初有氯氟烷烃(CFC-氟利昂)推进剂，但是由于它们对臭氧层的破坏和对环境的影响，它们已经被对环境几乎没有损害的氢氟烷烃所取代。21，2.2.2其他赋形剂。气雾剂通常根据处方要求添加助溶剂、表面活性剂和其他赋形剂。如果在处方中加入过量的吐温80，整个体系的粘度会增加，每次注射的主要药物含量会由于药物注射过程中的粘度变化而不均匀，注射药物的粒径会变大，容器中药物的残留量会增加等。这些将直接导致剂量不准确，并影响药物的安全性和有效性。22、乳糖通常用作粉末气雾剂的载体。乳糖作为口服药物赋形剂已经被包括在许多国家的药典中，但是作为粉末气雾剂的载体，除了符合药典标准之外，还应该对粉末气雾剂的剂型特性提出进一步的要求。23，例如，具有光滑表面的乳糖可以容易地与气道中的药物分离；不同形式的乳糖和无定形形式的乳糖在微粉上的吸附能力可能不同，这可能导致微粉雾的质量和疗效不同。因此，乳糖作为粉末雾化剂的载体，需要符合药典要求，还需要研究乳糖的粉末特性，如形态、粒径、堆积密度、流动性等。24、甘露醇、氨基酸和磷酯也可以用作粉末雾的载体。对于使用其他载体的粉末气雾剂，有必要在处方筛选前确定该载体是否可用于吸入给药途径，并应注意所选载体的安全性。25、2.3原辅材料的安全评价。对于国内外未列出的原辅材料或改变给药途径的原辅材料，以及剂量超过常规限值的辅料，在用于吸入制剂前，应进行吸入途径安全性的系统研究，其他给药途径的安全性数据不能简单替代。例如，合适的细胞模型可用于通过观察细胞形态变化、细胞完整性和细胞存活力来判断待测物质的安全性。26、2.4药物的粒径和微粉化过程，根据呼吸道的生理结构，为了在治疗部位有效地分布或沉积药物，dru对于混悬气雾剂，在处方筛选过程中，需要将药物粉碎至7m以下，控制微粉化药物的粒径分布，获得D10、D50和D90的粒径分布数据。常见的微粉化工艺包括研磨(球磨机、能量流磨)、喷雾干燥和结晶。28，2.5水分和环境湿度的控制，处方中较高的水分含量可能会对气雾剂性能产生潜在影响(如化学稳定性、物理稳定性、可吸入性)。产品中水的来源有：1)从原料和辅料中引入；2)生产环境介绍；3)引入容器和生产工具。29、2.5水分和环境湿度的控制，所以在配方筛选过程中，应严格控制原辅料的水分，也要避免生产环境和生产设备、容器的水分进入，以最大限度地避免水分的影响。30、2.6悬浮气雾剂处方筛选过程中应注意药物聚集、药物聚集和微晶生长。作为悬浮液，药物和分散溶剂之间的密度差将不可避免地在一定时间内引起聚集和沉淀。如果这种沉降现象在摇动条件下不能均匀分散，将严重影响药物的使用。31，2.7推进剂比例，如果单个推进剂不能满足临床使用的要求，则可能需要混合具有不同蒸汽压的推进剂。当两种推进剂混合时，混合后的蒸汽压应根据每种推进剂的蒸汽压和所占的摩尔分数来计算。通过调整推进剂的比例来达到合适的蒸汽压。32、2.8灌装过程，灌装是气雾剂生产过程中的重要一步，不同的灌装过程直接影响产品质量。常见的灌装工艺包括一步冷冻灌装、两步压力灌装、一步压力灌装和盖下灌装。每个灌装过程都应根据具体的配方进行考虑和筛选，灌装前应清除溶液气雾剂中的不溶性微粒。33、2.8灌装过程中，气雾剂在使用过程中，可能导致实际喷雾量低于阀门系统给出的剂量。此外，当药物喷入口腔时，由于药物在口腔和其它部位的沉积，进入有效部位的剂量将进一步减少。此外，由于阀门系统的密封性能差，推进剂在储存条件下会泄漏，使容器中的一些药物无法使用。因此，在处方筛选和研究期间应适当增加剂量。34，3，质量控制研究，(2)气雾剂(喷雾剂，粉雾剂)1，处方基本组成2，处方工艺研究3，质量研究和质量标准4，稳定性研究，35，质量研究和质量标准1研究项目的确定，气雾剂质量研究不仅要反映处方研究的结果，还要为制剂工艺的过程控制提供技术参数，同时要反映产品的内在质量，为质量标准的制定提供依据。在开始临床研究和治疗等效试验之前，我们应该对气雾剂的质量有一个全面和清楚的了解。36，2主要研究内容，最小量泄漏率，每压机主要药物的含量均匀性，每瓶液滴的粒度或粒度分布，药物在装置中的残留分散试验，低温喷雾模式质量研究，37，3，质量控制研究，(2)气雾剂(喷雾，粉末喷雾)1，处方的基本组成2，配方工艺研究3，质量研究和质量标准4，稳定性研究，38。稳定性研究：除加速试验和长期试验外，气雾剂还需要进行样品的低温试验和温度循环试验，以考察阀门系统在不同环境和温度条件下的密封性能及其对产品关键检验项目(每粒主药含量、雾滴粒径和粒径分布、注射方式、每瓶总粒数、微生物限度等)的影响。)。上述实验可为气雾剂的临床应用提供信息。39、稳定性研究，另外，对于悬