遗传性大肠癌CMEAUG

遗传性大肠癌,徐 烨复旦大学附属肿瘤医院复旦大学大肠癌诊治中心,病例,男性 22岁便血伴肛门胀坠感半年外院肠镜：距肛5cm直肠成圈占位，肠镜不能通过；周围见多枚小腺瘤病理：腺癌,PET检查及手术标本,大肠癌,了解遗传性大肠癌的目的,发现和诊断遗传性大肠癌个体化的治疗和随访家庭成员的监护和治疗,遗传性大肠癌的分类,遗传性息肉病腺瘤性息肉病家族性腺瘤病（FAP） 衰减型FAPGardner 综合症 Turcot 综合症 错构瘤性息肉病 Peutz-Jeghers综合症幼年性息肉病Cowdens 综合征Bannayan-Ruvalcaba-Riley 综合征遗传性非息肉病性结直肠癌,FAP,常染色体显性遗传发生率 1/ 10,000，约占大肠癌的1% 基因突变APC 种系突变(80)MYH种系突变（7.5）10-15岁开始出现腺瘤 100% 的患者45岁前发生腺瘤癌变,FAP的诊断,症状： 便血、大便习惯改变、腹痛、贫血、消瘦等检查：CF或BE: 结直肠内成百上千的息肉切取或切除活检，可明确诊断家族史：60%-70%的家族性腺瘤病患者有明确的家族史,FAP的肠外肿瘤（80）,胃底腺息肉属增生性息肉，罕见恶变 胃窦近幽门腺瘤属癌前病变十二指肠腺瘤十二指肠乳头处多见发生十二指肠癌的危险度为4%；严重或高危腺瘤癌变率可达25%。 韧带样瘤发生率为4-13% 相对危险度为普通人群的852倍 甲状腺癌,FAP的外科干预,手术时机的选择：确诊即手术：腺瘤1000个，伴重度不典型增生，管状绒毛状腺瘤，直径5mm15岁前后：腺瘤1000个，癌变可能性低者观察：严重的韧带样瘤家族史，无症状，腺瘤小手术方式的选择 ： 结肠切除、回直肠吻合术（IRA，Total Colectomy with ileorectal anastomosis)适用于直肠腺瘤较少（20个）的患者。（RC 4-8%10y & 26-32%25y)结肠直肠切除、回肠肛管吻合术（IPAA，Proctocolectomy with ileal pouch anal anastomosis)适用于直肠腺瘤较多、无法通过肠镜治疗的患者。(RC 手缝比吻合器 10-14% vs 28-31%)结肠直肠切除术、回肠造瘘术（TPC，Total Proctocolectomy with permanent ileostomy）适用于伴发直肠癌，无法保肛的患者；或肛门括约肌功能差者。,ASCO/SSO 2006,药物治疗,非甾体类消炎镇痛药（NSAIDs）Sulinduc（舒林酸）CoxibsCelecoxib（西乐葆）Rofecoxib（万络）NSAIDs不降低FAP腺瘤癌变率,FAP家族成员的监护,强调：对患者的后代定期进行肠道检查60%-70%的FAP患者有明确的家族史约30%的FAP患者为没有家族史的新发病例当先证者的突变已知时，应对其家族成员行基因检测，以筛选出携带突变基因的高危成员。,FAP家族成员的监护,结直肠息肉：10-12岁起行肠镜检查，间隔：3-12个月一旦诊断为FAP，选择恰当的时机外科干预肠镜检查不是有效的防治手段残留的直肠应每6月肠镜检查，手术或电灼切除新生息肉24岁后仍未发生息肉，肠镜检查可改为每二年一次，直到34岁，然后每3年一次直到44岁上消化道息肉：结肠手术后或自20岁开始做上消化道内窥镜检查定期对十二指肠乳头以及较大的或疑有癌变的十二指肠息肉进行活检检查结果正常，每3年做一次发现有高危腺瘤，检查间隔应缩短。,衰减型FAP (AFAP),属FAP的变异型腺瘤数少于100个 (通常在 10-100个之间)发病年龄晚于FAP 腺瘤 44 岁腺癌56 岁近侧结肠好发 (70%) 直肠受累少见肠道外病变报道较少,诊断&鉴别诊断,AFAP确切诊断标准尚没有形成共识目前大多数学者认为大肠腺瘤的数目必须少于100个，才能诊断为AFAP发病率Vansen估计10%Friedl报道为15%（101/680）芬兰报道50） 先天性视网膜色素上皮肥大症脂肪瘤肠外表现常先于大肠腺瘤病尚无明确定义，常见消化道外病变,遗传性非腺瘤病性结直肠癌（HNPCC， Lynch综合征）,常染色体显性遗传 80-90% 外显率发病年龄早 (50Y)近侧大肠癌多见 （占70）同时或异时多原发大肠癌发生率高（35）好发某些肠外恶性肿瘤，如子宫内膜癌、胃癌、泌尿系统癌等Lynch I型（无肠外肿瘤）Lynch II型（有肠外肿瘤） 对一些常用化疗药耐药5FU,41个HNPCC家族肠外肿瘤的累计危险度分析(%),同时和异时多原发大肠癌,Fitzgibbons&Lynch 分别为18.1%和24.2%SCRC患者分别为4.8%和7.7%Peel HNPCC患者12.5%有家族史的非HNPCC的大肠癌患者5.9%无家族癌症史的大肠癌患者2.6%赵波HNPCC同时和异时大肠癌发生率高达39.5%蔡三军 Amsterdam组患者28.4%,HNPCC的研究历史,可追溯到1895年1913年Aldred WarthinG家族。1966年LynchN家族和M家族癌症家族综合征80年代末正式命名为遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征）强调其遗传性和有别于家族性腺瘤病,H136,脑,T(50Y,）,头皮癌（,48,）,结肠癌（,67,）,H136,I,II,III,胃癌,（,61,）,胃癌,51-54y,升结肠癌,（,47,）,升结肠癌,（,52,55,）,降结肠癌 47y,升结肠癌 48y,升结肠癌,（,43,）,子宫内膜癌,（,47,）,在连续两代中有,9,人患肿瘤，其中脑肿瘤,1,人、结肠癌,5,人，子宫内膜癌,1,人，,胃癌,2,人）,HNPCC临床诊断标准,Amsterdam 标准亲属中三个以上患有病理证实的结直肠癌，其中一人为另二人的一级亲属。至少一人发病年龄50岁 肿瘤累及连续的二代人。 除外家族性腺瘤病,Amsterdam标准的缺陷,没有认识到子宫内膜癌及其他肠外恶性肿瘤对诊断的价值，部分HNPCC患者可能因此而漏诊无法发现发生新突变的新发病例对小家庭和家族史不详者因无法达到足够病例数而漏诊可能错误地将由于生活方式或地理环境因素造成的好发CRC的家族诊断为HNPCC,Amsterdam 标准 II （1998）亲属中三个以上患有病理证实的HNPCC相关肿瘤（包括结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌/肾盂癌），其中一人为另二人的一级亲属。其中至少一人发病年龄小于50岁 肿瘤累及连续的二代人。 除外家族性腺瘤病胃癌,HNPCC的诊断标准,肝癌60岁,直肠癌64岁脑癌72岁,胃癌20岁,脑癌45岁,胃癌50岁,子宫内膜癌54岁,子宫内膜癌34岁右半结肠癌39岁,子宫内膜癌41岁,胃癌62岁,H72,H130,肿瘤谱,不同国家肿瘤谱有所不同不同时期一些HNPCC相关肿瘤的发生频率亦不相同 “G”家族,西方国家最常见的前十二位肿瘤依次：为前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、膀胱癌、淋巴瘤、子宫癌、恶性黑色素瘤、肾癌、白血病、卵巢癌、胰腺癌国内常见前十二种肿瘤依次为：肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、胰腺癌、脑癌、膀胱癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌,韩国 HNPCC家族胃癌危险度分析,1011 individuals from 66 Korean HNPCC families were investigated The risk of gastric cancer in patients with HNPCC and their first-degree relatives was 2.1-fold greater than in the general population the relative risk of gastric cancer in the younger generations was 11.3-fold in the 30s and 5.5-fold in the 40s the relative risk was greater in mutation carrier families than noncarrier families (3.2-fold versus 1.6-fold).,Young Jin Park, Clinical Cancer Res, 2000,常见肠外肿瘤,HNPCC复旦推荐标准,亲属中三个以上患有病理证实的HNPCC相关肿瘤（包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、输尿管癌、肾盂癌），其中至少一例为结肠癌肿瘤累及连续的二代人；发病亲属中一人为另二人的一级亲属其中至少一人发病年龄小于50岁。除外家族性腺瘤病。,HNPCC发病机理,错配修复(MMR)基因的种系突变:MLH1134 (59%)MSH287 (38%)MSH63 (1.3%)PMS22 (0.8%)PMS1？MSH3, EXO1？ TGFR2,Lynch, de la Chapelle, J Med Genetics, 1999,分子生物学检测,基因测序发现有MMR基因缺陷可确诊初步筛查手段 微卫星稳定性分析免疫组化方法检测错配修复基因的蛋白表达 （hMLH1、hMSH2、hMSH6）,hMSH2,hMLH1,可疑HNPCC患者,提供咨询,MSI或IHC检测,排除,MSH和/或IHC（+),MSL/MSS和/或IHC（）,基因检测（根据IHC结果）,基因突变（）,基因突变（）,MLH1甲基化（）和/或BRAF突变（）,MLH1甲基化和/或BRAF突变检测,IHC示hMLH1（）者,MLH1甲基化和/或BRAF突变（）,排除,未能检测到的hMLH1突变造成,为家族成员提供咨询和相关检查,AMA 2006,HNPCC患者的治疗,外科治疗结肠癌根治术术后注意密切随访同时多原发大肠癌或合并其他肠段的腺瘤，或，年轻患者全结肠切除回直肠吻合术（IRA）结直肠切除术回肠肛管吻合术（IPAA）预防性全结肠切除术回肠直肠吻合有争议减少异时多原发大肠癌的机会简化日后的肠镜检查化疗（体外试验）对多数常用化疗药不敏感对 Oxliplatin 和 CPT-11敏感,HNPCC家族成员的肿瘤监控,发病50岁、病灶位于近侧结肠的大肠癌患者，应仔细询问患者的家族史可疑患者作微卫星稳定性分析和免疫组化检测先证者突变已知时，家族成员作基因检查纤维结肠镜检查自20-25岁起每1-2年做一次40岁后每年一次。女性定期生殖系统检查30-35岁开始，尤其是家族中有子宫内膜癌者不建议做子宫附件预防性切除。其他：胃镜、尿沉淀涂片每1-2年做一次,Peutz-Jeghers 综合症 (PJS),常染色体显性遗传发病率1/20,000 LKB1/STK11基因突变（50，1997）遍布于整个胃肠道的非肿瘤性错构瘤性息肉，伴口唇、颊粘膜、眼睑和指（趾）等处的特征性色素沉着,PJS与肿瘤的关系,息肉通常发生于小肠，结肠、胃相对较少，癌变率23%发生各种肠内外肿瘤的风险增加，相对危险度为普通人群的6.220.3倍，累计危险度为94%食管癌57胃癌213小肠癌520结肠癌84胰腺癌132肺癌17乳房癌15.2子宫癌16卵巢癌27罕见的生殖系统肿瘤环管状性索瘤(SCTAT)已报道的SCTAT中有一半发生于PJS患者McGarrity报道几乎所有接受卵巢检查的PJS妇女都有SCTAT宫颈微偏离正性腺癌形态与正常宫颈上皮很相似，多次活检仍易漏诊而延误治疗,PJS的诊断,1020为无家族史的新发病例特征性的PJS息肉诊断标准胃肠道内有2个以上PJS息肉或胃肠道内有一个PJS息肉，伴典型的黑斑或有PJS家族史,PJS 的治疗,皮肤黑斑婴