抗体药物PPT课件

、1、抗体药物、2、1、2、3、4、5、目录、概要、结构特性、作用靶与机制、分类与应用、制备方法与技术、3、概要、01、4、抗体药物的研究开发现状与发展态势，抗体药物以细胞、基因工程技术为主体的抗体工程技术制备， 结合靶抗原具有较高的特异性、有效性和安全性，被临床应用于恶性肿瘤、自身免疫等重大疾病，发展迅速，是目前生物药物中复合生长率最高的药物.5、抗体药物的研制现状和发展态势、人源化和全人抗体近年来迅速发展，其低排斥反应等优点是抗体药物的发展、概述6，的基本概念，抗体(antibody)具有特定功能，可以与相应抗原特异性结合。 (immunoglobulin，Ig)直接使抗原失活的抗原被对应的细胞吞噬而破坏，使抗原表面变弱，容易受到补体破坏抗体的组成复杂，抗原或半抗原的侵入刺激生物体而发生抗体具有二重性：1)可以作为抗体结合抗原2 )作为高分子蛋白与其他抗体结合包括多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体。概述7，的基本概念，抗体种类存在于体液内和淋巴细胞表面，具有特殊化学结构和免疫功能的球蛋白是抗体的物质基础。 根据结构和功能分为五个类别。8，的基本概念，5种免疫球蛋白结构形象，9，的基本概念概述，单克隆抗体的b淋巴细胞在特定抗原刺激下，以完全相同的化学结构产生与抗原决定簇互补的特异抗体。 多克隆抗体是异源抗原(大分子抗原、半抗原耦合)刺激机体免疫反应，生物质细胞分泌的免疫球蛋白组是多种抗体的混合物。 可识别多个抗原表位，可引起沉淀反应，制备时间短、成本低的原因广泛应用于研究和诊断。 概括、10、的基本概念。 概述、11、的基本概念。 抗原(antigen)是诱发免疫反应的物质。 与抗体结合的部位是抗原决定簇或表位。 根据抗原性质分类：完全抗原：具备免疫原性和反应原性两种能力的半抗原：只有反应原性没有免疫原性的物质。概述12，的基本概念，抗原抗体反应是抗体的v区互补决定区形成的三维构象与抗原高级结构表面的决定簇之间的反应，是非共价键，包括静电引力、氢键、范德华力、疏水力等抗原抗体特异性键和促进非特异性凝聚的2个阶段反应的特征：特异性(主要特征. 13、抗体药物的结构特性，02，14、抗体药物的结构特性，具有功能和结构的二重性满足识别巨大结构多样性不同的抗原结构稳定性满足体内效应。 抗体结构对称，呈“y”字形结构。 15、抗体药物的结构特性，经“y”字对称结构、二硫键共价键，1)VH和VL构成抗原结合部位，称为FV，可变区域内有3种颜色，称为互补决策1、2、3(CDR )。 2)CH和CL中部分存在同种异型的基因标记3)CH与多种免疫细胞表面的相应受体结合，通过生物效应。16、抗体药物特征特异性、17、抗体药物特征多样性、抗体药物多样性的主要表现：18、抗体药物特征3354调制取向性、抗体药物的重要特征之一可以进行取向制备，必要时可以制备具有不同治疗作用的抗体药物。 针对特定的目标分子的取向调制抗体药物根据需要选择抗体药物的“效果分子”。19、抗体药物作用靶点和机制、03、20、抗体药物靶点和作用机制、(1)细胞毒性抗体药物偶联物(ADC、单克隆抗体和小分子药物(细胞毒素)偶联物)用细胞毒素杀死细胞。、21、抗体药物靶向和作用机制；(2)调节细胞活化和相互作用，阻止t细胞活化，治疗自身免疫或器官移植后的排斥反应。 迪诺塞菌阻断破骨细胞的形成等，阻止细胞间的相互作用。 某抗体药物应用阻止循环系统细胞进入组织的策略，成功治疗某病症。22、抗体药物靶向和作用机制，(3)抑制细胞生长和增殖，西妥昔单抗、帕奈单抗靶向EGFR (原癌基因erb-B1的表达产物，表皮生长因子受体家族之一)用于头颈癌和非小细胞癌等的治疗。 帕特珠单抗、曲奇饼单抗被用于乳腺癌的治疗。23、抗体药物的靶向和作用机制，巴黎珠单抗是FDA认可的首批此类抗体药物，是靶向RSV病毒f蛋白。 瑞希巴库单抗、obiltoxaximab是FDA认可的另外2种抗毒素抗体，用于避免炭疽病的感染。 2015年，FDA批准Idarucizumab，中和大卫花园酯，主要逆转大卫花园酯的抗凝作用，为后者的使用投保。 (4)中和门诊分子，24，抗体药物的靶向和作用机制，(5)调节人的自身免疫系统，自身免疫疾病从抗体药物的发展中获益很大，如TNF-抗体是迄今为止最成功的药物靶向。 补体系发挥重要作用，如系统性红斑狼疮、特应性皮炎等疾病的进展。 人类自身的抗体可能对某些疾病的进展起作用。 奥马珠单抗是首批靶自身抗体IgE的抗体药物，用于哮喘治疗。25，抗体药物的类型和应用，04，26，抗体药物的类型，27，抗体药物的类型多克隆抗体药物，也称为通常抗体1890年Behring和北里柴三郎等发现白喉抗毒素，确立血清疗法，开始破伤风抗毒素血清这样的第一代抗体药物。 由于多克隆抗体不均匀，使用中多发非特异性交叉反应导致假阳性结果，临床应用受到限制。 28、抗体药物类型单克隆抗体药物，分类治疗肿瘤的单抗药物抗肿瘤单抗偶联剂【由单抗和具有治疗作用的物质(放射性核素、毒素、药物等)两种组成】治疗其他疾病的单抗靶细胞表面疾病相关抗原或特定受体。 29、抗体药物类型单克隆抗体药物、治疗肿瘤的单克隆抗体药物、30、抗体药物类型单克隆抗体药物、抗肿瘤单克隆抗体耦合物质由单克隆抗体和具有治疗作用的物质(放射性核素、毒素及药物等)两部分构成、31、治疗药物与单抗(药物良好的靶向载体)通过药物分子上的特殊功能基团(羟基、巯基、氨基等)结合得到，避免了药物对正常组织的毒作用，有选择地发挥了治疗作用。 与单抗偶联的药物有阿奇霉素、软红霉素、平阳霉素、万古霉素、丝裂霉素、新癌抗生素、甲氨蝶呤等。 抗体药物类型单克隆抗体药物、化学免疫偶联、抗肿瘤单克隆抗体.32、放射免疫治疗(RIT )采用具有放射性核素的单克隆抗体以肿瘤细胞为特异靶点，实现了肿瘤的近距离照射治疗，减少了对正常组织的损伤。 90Y-ibri-tumomab是FDA认可并应用于临床的首批放射免疫制剂，主要用于复发淋巴瘤患者和单独利福平抗疗效差的患者。 放射免疫耦合剂、抗体药物类型单克隆抗体药物、抗肿瘤单克隆抗体药物、33、免疫毒素、抗体药物类型单克隆抗体药物、肿瘤选择性单克隆抗体和修饰多肽毒素通过化学或基因工程方法共价结合。 与肿瘤细胞表面受体和靶抗原结合内化，在细胞内抑制细胞蛋白质的合成，肿瘤细胞死亡。 最广泛引用毒素(植物、毒素、动物毒素等)的是白喉毒素。抗肿瘤单抗偶联物质，34，抗体药物类型的单克隆抗体药物，马尔珠单抗(omalizumab )通过与游离IgE结合，显着降低游离IgE的水平，阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性细胞的结合，防止炎症介质的释放。 明显改善哮喘患者的症状、肺功能和生活质量，减少哮喘恶化的发作次数，减少糖皮质激素用量，安全使用，具有良好的耐受性。 利福平对类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮有良好的治疗作用。 治疗其他疾病的单抗药物，35，抗体药物类型单克隆抗体药物，英夫利昔单抗1 )减轻类风湿性关节炎患者的临床症状(疼痛、早晨僵硬、关节肿胀等)，减轻度可达60%。 2 )英夫利昔单抗可以迅速显着缓解顽固性干癣、关节炎患者关节和皮肤损伤的症状，且在推荐的治疗范围内安全性良好。 治疗其他疾病的单抗药物。 36、单抗药物不良反应，曲妥珠单抗过敏性休克，心脏毒性，精神症状艾伦珠单抗低血压，寒颤，发热，恶心，呕吐，气喘，支气管痉挛，皮疹，疲劳，呼吸困难，头痛，腹泻，感染等贝伐珠单抗栓塞性疾病，胃穿孔，高血压，疲劳，白细胞数异常，感染等英夫利昔单抗结核、李斯特氏菌病、球霉菌病感染的风险增加了27倍。 活动性结核患者停止治疗时可能出现结核病异常反应放射免疫耦合器血小板减少，中性粒细胞减少。 37、抗体药物基因工程药物，基因工程抗体是以基因工程技术等高科技生物技术为平台制备的生物药物的总称。 改变基因工程学(多采用人类抗体氨基酸序列的一部分)制备抗体，降低小鼠来源抗体的免疫原性和功能。38、嵌合抗体的药物：减少小鼠来源抗体的免疫原性，具有高亲和力单链抗体药物：抗体重链可变区由连接肽连接，具有较好的抗原结合能力，分子量小，透过力强，免疫原性低等特性人来源抗体药物：小鼠来源极少。 完全人源抗体药物：将小鼠Ig基因置换为人Ig基因，经过杂交瘤技术产生大量的完全人源抗体。 双特异性抗体药物：具有两个不同抗原结合部位，双特异性。 抗体药物基因工程药物，基因工程药物的分类，39，通过改造基因工程技术，可以减少和消除人体对抗体的排斥反应基因工程抗体的分子量小，可以部分降低抗体的小鼠源性，穿透血管壁， 有利于进入病灶核心部件根据治疗的需要调制新抗体采用原核细胞、真核细胞、植物等多种表达方式，大量表达抗体分子，大幅降低生产成本。 抗体药物基因工程药物，基因工程药物的优点，40，抗体药物的制备方法和技术，05，41，抗体人化途径噬菌体展示技术，最成熟，应用最广泛基本原理：将蛋白质分子和肽片段的基因克隆到丝状噬菌体的基因组DNA中感染宿主细菌，再复制形成具有复杂外壳蛋白质的噬菌体粒子，捕获靶蛋白质库与编码蛋白质的相互作用蛋白质。 42、抗体人源化途径噬菌体展示技术，编码基因，融合蛋白，与编码噬菌体外壳蛋白相结合，具有复杂外壳蛋白的噬菌体粒子，感染噬菌体，浓缩，筛选，编码特异性结合基因，噬菌体展示43、优势：筛选容量大可以统一基因型和表型可以选择完全来自人的抗体经过多次“吸附-溶出-扩增”的浓缩过程，可以筛选出特异的抗体基因用途广泛。限制：无免疫动物抗体库获得的抗体亲和性不高受外源基因转化率的限制，抗体库的库容不足以复盖某些动物的抗体多样性。 抗体人源化途径噬菌体展示技术，44，抗体人源化途径核糖体展示技术，突变体文库，体外转录/翻译，mRNA-核糖体-蛋白三元复合体，筛选，配体结合珠，RT-PCR，目标基因，PCR，克隆表达， 45优势完全在体外进行与噬菌体的展示技术相比，库简单，库容量大，分子多样性强，筛选方法简单，不择压力，导入突变和重组技术提高靶蛋白质的亲和力等优点，可以筛选大型库和进化分子抗体人源化途径核糖体的展示技术，46，抗体人源化途径转基因小鼠制备人源化抗体，制备过程：转基因小鼠脾细胞(b细胞)与人骨髓瘤细胞杂交，获得分泌人抗体的杂交瘤细胞，筛选特异性，获得人源化抗体。 不足转基因通常有体细胞突变和其他独特的序列，引起不完全人类序列小鼠体内无法得到每个人的抗体，类型有限。47、基于单抗结构的药物分子设计、抗体氨基酸序列分析、抗体抗原相互作用的结构数据、抗体结合部位的氨基酸序列分析、计算机分子模拟、CDR肽