章 利尿药

第24章 利尿药和脱水药diuretics and dehydrant agents,长治医学院药理教研室,1 利尿药,Diuretics作用于肾脏，促进电解质及水排泄，使尿量增多的药物。 一、利尿药作用的生理学基础肾小球滤过： 正常人滤过率125ml/min，原尿180L/d，排出终尿12L/d，说明99%原尿被重吸收。凡能增加肾小球血流量和滤过率的药物，可使原尿,但由于肾脏的球-管平衡的调节机制，终尿并不明显，利尿作用很弱。,肾小管重吸收,近曲小管 重吸收Na+量约占原尿Na+量的6067%，HCO3-约85%，吸收方式：Na+-H+交换 H2O + CO2 H2CO3 HCO3- + H+ 。如果抑制碳酸酐酶的活性，H+生成，抑制Na+-H+交换，可产生弱的利尿作用，因抑制近曲小管Na+重吸收，原尿，小管扩张，吸收面积，尿流速度，重吸收，同时以下各段肾小管出现代偿性重吸收。,CA,髓袢升支粗段髓质和皮质部 重吸收原尿中35%的Na+量，而且不伴有水的重吸收，吸收方式：Na+-K+-2CL-共同转运子，如果抑制该段Na+的重吸收，一方面使肾脏的稀释功能，另一方面也使肾脏的浓缩功能，排出大量近于等渗的尿液，产生强大的利尿作用。若只阻断髓袢升支粗段皮质部Na+的重吸收，只降低稀释功能，不影响浓缩功能。,远曲小管近端 重吸收原尿中10%Na+量，吸收方式：Na+-Cl-共同转运子；同时Ca2+通过顶质膜上的Ca2+通道和基侧膜上的Na+- Ca2+交换子而被重吸收，甲状旁腺激素可调节该过程。如果阻断Na+-Cl-共同转运子，可产生中等强度利尿作用。,远曲小管远端和集合管 重吸收原尿中25%Na+量，吸收方式： H+- Na+交换 K+-Na+交换，醛固酮通过对基因转录的影响，增加顶质膜Na+通道和K+通道的活性及Na+-K+ATPase的活性，促进Na+的重吸收及K+的分泌。如果阻断Na+- K+交换，可产生弱的利尿作用。,Na+- K+-2CI-,Na+,H2O+CO2,CO2 + H2O,H2CO3,H+ + HCO3-,肾小管细胞,管腔,组织间液,Na+,HCO3-,Na+,碳酸酐酶,Na+,H2CO3,HCO3- + H+,肾小管上皮细胞生成和分泌H+,K+,K+,Na+,乙酰唑胺,A,B,ATP,碳酸酐酶,Na,+,+,上皮细胞,H2CO3,CA,CO2,+,Na+在近曲小管主要通过H+-Na+交换被重吸收,毛细血管,近曲小管,近曲小管的重吸收机制,乙酰唑胺,+,CA,肾小管细胞,管腔,组织间液,髓袢升支粗段Na+- K+-2CI-同向转运体,上皮细胞,ATP,间液,Na+-K+-2CL-共同转运系统,Na+,Na+、K+、CL-通过Na+-K+-2CL-共同转运系统被重吸收,K+,髓袢升枝粗段的重吸收机制,肾小管腔,CA,近曲小管,皮质,髓质,降 支,髓 袢,升 支 粗 段,CA,远曲小管,集合管,乙酰唑胺,依他尼酸呋塞米,噻嗪类,螺内酯阿米洛利氨苯蝶啶,髄质高渗,肾小管重吸收与药物作用部位,高效利尿药：作用在髓袢升支粗段，呋塞米,中效利尿药：作用在远曲小管近端，噻嗪类,低效利尿药,留钾利尿药：作用在远曲小管 远端和集合管 螺内酯、氨苯蝶啶,碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺,二、利尿药的分类,三、常用利尿药,（一）高效利尿药（袢利尿药）呋塞米（furosemide，速尿） 【药理作用及机制】在髓袢升支粗段髓质部和皮质，特异性抑制管腔膜侧的Na+-K+-2Cl-共同转运子，故抑制Na+ Cl-的重吸收，降低肾脏稀释和浓缩功能，排出大量近于等渗的尿液；由于K+重吸收，导致管腔膜电位，使Ca2+、Mg2+重吸收，但Ca2+在远曲小管可被重吸收，一般不引起低钙血症。,大剂量呋塞米也可抑制近曲小管碳酸酐酶 活性，使HCO3-排泄总之，袢利尿药可使尿中Na+、K+ 、Cl-、 Ca2+、Mg2+ 、HCO3-排出增加。袢利尿药还可降低肾血管阻力，增加肾血 流量，改变肾皮质内血流分布，机制可能与促进PG合成有关。,【临床用途】,急性肺水肿和脑水肿:静注呋塞米能迅速 扩张容量血管，使回心血量，缓解急性肺水肿，对肺水肿合并左心衰者疗效更佳；由于强大的利尿作用，使血液浓缩，血浆渗透压，有利于消除脑水肿。其他利尿药无效的严重水肿：如肝、心及 肾性等各类水肿。,急慢性肾功能衰竭：早期静注呋塞米能降低肾血管阻力，使肾皮质血流量；强大的利尿作用，可使阻塞的肾小管得到冲刷，减少肾小管的萎缩和坏死。高钙血症：抑制Ca2+的重吸收，使血Ca2+，静滴袢利尿药+生理盐水可增加Ca2+的排泄，迅速控制高钙血症。加速毒物排泄：配合输液，使尿量大大增加。,【不良反应】,严重水电解质紊乱：低血容量；低血钾：表现为食欲、恶心、呕吐、腹胀、肌无力、心律失常等；低血钠：表现为头晕、乏力、嗜睡等；低氯性碱血症：因增加盐和水的排泄，故加强集合管K+和H+的分泌；长期应用可致低血镁：因Na+-K+-ATPase的激活需Mg2+，当低血钾和低血镁同时存在时，应注意纠正低血镁，否则补钾也不易纠正低血钾。,耳毒性：呈剂量依赖性，表现为眩晕、耳鸣、听力或暂时性耳聋，机制可能与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变，损伤耳蜗管基底膜毛细胞有关。依他尼酸最易引起，且可能致永久性耳聋，布美他尼最小，为呋塞米的1/6。高尿酸血症：因利尿后血容量，细胞外 液浓缩，使尿酸经近曲小管的重吸收；该类药物能够与尿酸竞争有机酸分泌通道，使尿酸分泌，有可能诱发痛风。,其他：恶心、呕吐等胃肠道反应；少数人可发生白细胞、血小板减少；也可发生过敏反应，表现为：皮疹、嗜酸细胞、偶有间质性肾炎，停药后可迅速恢复，与磺胺结构有关,对磺胺过敏的人对本类药物可发生交叉过敏。,【药物相互作用】,氨基苷等药物可增强该类药物的耳毒性；非甾体抗炎药可使该类药的利尿和扩血管作用；该类药物可与华法林等竞争血浆蛋白结合部位。,(二)中效能利尿药,本类药物作用及机制相似，效能相同,但效价强度不同,作用时间长短不同。常用药物有:氢氯噻嗪(双氢克尿噻hydrochlorothiazide ）、苄氟噻嗪、氢氟噻嗪、环戊噻嗪等；氯噻酮（chlortalidone）、吲哒帕胺(indapamide）、美托拉宗(metolazone)等虽无噻嗪环，但有磺胺结构，作用与噻嗪类相似。,【药理作用及机制】,利尿作用：抑制远曲小管近端Na+-Cl-共同转运子， 使肾脏对尿的稀释功能。尿中Na+、Cl-、K+排泄；轻度抑制碳酸酐酶活性，略增加HCO3- 的排泄，产生温和持久的利尿作用。对肾血管的影响与袢利尿药一样，作用依赖于PG的产生，可被非甾体抗炎药抑制。与袢利尿药相反，本类药物可促进PTH调节的Ca2+重吸收，减少尿钙含量，减少钙在管腔的沉积。,【药理作用及机制】,抗利尿作用：本类药物可明显减少尿崩症患者的尿量和口渴症状，机制：排Na2+血浆渗透压，口渴感和饮水量，尿量 抑制磷酸二酯酶，增加远曲小管和集合管细胞内cAMP的含量，提高远曲小管对水的通透性。降血压作用 机制：排钠利尿,【临床应用】,水肿：可用于各种原因引起的水肿,对心源性水肿疗效较好；对肾性水肿与肾功能损害程度有关；对肝硬化腹水与抗醛固酮药合用。高血压病：为治疗高血压病的一线药。治疗慢性心功能衰竭尿崩症高尿钙伴有肾结石,【不良反应】,电介质紊乱:低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱血症等。高尿酸血症，痛风患者慎用。代谢变化：导致血糖，可能是抑制了胰岛素的分泌并减少葡萄糖利用,使血糖故糖尿病患者慎用。也可使血清胆固醇并增加LDL，导致高脂血症。过敏反应：与磺胺类药物有交叉过敏，可见皮疹、皮炎等,偶见溶血性贫血、血小板减少。,（三）低效能利尿药,保钾利尿药 作用在远曲小管和集合管螺内酯（spironolactone，安体舒通）【药理作用及作用机制】螺内酯化学结构与醛固酮相似，在远曲小管和集合管的细胞浆中与醛固酮竞争醛固酮受体，产生抗醛固酮的作用，抑制Na+- K+交换，表现出排Na+留K+利尿作用。,螺内酯,醛固酮,氨苯蝶啶,阿米洛利,【临床应用】,螺内酯利尿作用弱、起效慢而持久，服药后1天见效，24天达最大效应，其利尿强度与体内醛固酮浓度有关，仅在体内有醛固酮存在时才发挥利尿作用。 用于治疗伴有醛固酮增多的顽固性水肿，如：肝硬化腹水、肾病综合征、慢性心衰等。 常与噻嗪类或袢利尿药合用以增强利尿效果并减少K+的丢失。 治疗充血性心力衰竭,【不良反应】,久用可致高血钾，尤其当肾功能不良时， 故肾功能不全者禁用；性激素样副作用,引起男子乳房女性化及性功障碍、妇女多毛症；偶见头痛、疲倦、精神紊乱。,氨苯蝶啶（triamterene）阿米洛利（amiloride）,【药理作用及机制】二药化学结构虽然不同，但药理作用相同。 机制：作用于远曲小管和集合管，阻滞管腔Na+通道而减少Na+的重吸收，管腔负电位驱动K+分泌的动力，抑制K+的分泌，产生排Na+保K+利尿作用，与醛固酮无关，对肾上腺切除的动物仍然有保K+利尿作用。阿米洛利在高浓度时,阻滞Na+-H+和Na+-Ca2+反向转运子，可能抑制H+、Ca2+的排泄。,【临床应用】,常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿。【不良反应】久用可致高血钾，肾功能不良患者、有高钾血症倾向者禁用。有报道氨苯碟啶与吲哚美辛合用可引起急性肾衰。偶见嗜睡、恶心、呕吐、腹泻等,乙酰唑胺（acetazolamide，醋唑磺胺）,【药理作用】乙酰唑胺通过抑制肾小管上皮细胞中的碳酸酐酶，使H+，H+-Na+交换，产生弱的利尿作用，但易引起代谢性酸中毒，目前很少用于利尿。乙酰唑胺可抑制眼睫状体上皮细胞和中枢脉络丛细胞中的碳酸酐酶，减少房水和脑脊液的产生，眼/颅内压。,【临床应用】,治疗青光眼：可用于治疗多种类型的青光眼。Dorzolamide和brinzolamide是两个新碳酸酐酶抑制剂局部应用能减低眼内压。急性高山病：登山者在急速登上3000m以上时出现无力、头晕、头痛等症状，严重时出现肺水肿或脑水肿，乙酰唑胺能减少脑脊液的生成，降低脑脊液及脑组织的pH值，减轻症状，改善机体功能，开始攀登前24h口服起预防作用。,【临床应用】,碱化尿液：可促进尿酸、胱氨酸、和弱 酸性物质的排泄，但只初期有效。纠正代谢性碱中毒：其他：可用于癫痫的辅助治疗、预防伴有 低血钾的周期性麻痹,【不良反应】,代谢性酸中毒过敏反应：可能出现骨髓抑制、皮炎、磺胺样肾损害。对磺胺过敏者易发生。尿结石：其减少HCO3-的作用会导致磷酸盐尿和高钙尿症，且钙盐在碱性pH下相对难溶，易形成肾结石。失钾其他:大剂量常引起嗜睡、感觉异常等。,利尿药对电解质排泄及排钠力比较,2.脱水药,dehydrant agents静注后，可提高血浆渗透压，产生组织脱水，当药物通过肾脏时，增加水和部分离子的排出,故又称 osmotic diuretics，其特点：静注后不易通过毛细血管进入组织；在体内不易被代谢；易经肾小球滤过，不易被肾小管重吸收。,甘露醇（mannitol）（20%）,【药理作用】脱水：口服不吸收泻下作用；静注后血浆渗透压组织中潴留的水返回血管组织脱水作用。利尿：稀释血液循环血容量肾小球滤过率，该药在肾小管不被重吸收管腔中渗透压水份重吸收渗透性利尿作用；由于排尿速度增加，减少了尿液与肾小管上皮细胞接触的时间，使电解质的重吸收减少。,【临床应用】,治疗脑水肿：为首选药。治疗青光眼：用于急性发作期和术前以降低眼内压。预防急性肾衰：在少尿期及时应用甘露醇，通过脱水作用，可减轻肾间质水肿；同时渗透性利尿效应可维持足够的尿量，稀释肾小管内有害物质,保护肾小管。,【不良反应及注意事项】,因增加循环血量心脏负荷，故禁用于慢性心衰；颅内活动性出血者也禁用。甘露醇为过饱和溶液，易析出结晶，可温热80）至结晶溶解后方可使用。注意不要与NaCl 、KCl等无机盐及强酸、强碱溶液配伍，以防引起甘露醇结晶析出。静注过快可出现一过性头痛、眩晕、视力模糊。,山梨醇（sorbitol）（25%）,山梨醇为甘露醇的同分异构体，作用、机制、 用途同甘露醇，但其水溶性较高，进入体内后部分在肝内转化为果糖，故作用较弱。葡萄糖（glucose）（50%）葡萄糖进入体内后可部分弥散到组织中，且易被代谢，故作用弱而短暂，停药后可出现颅内压回升引起反跳，可与甘露醇交替使用治疗脑水肿。,小 结,利尿药的分类高效利尿药:作用部位、机制、用途、不良反应中效利尿药：作用部位、机制、用途、对血糖、血脂的影