可定ESC斑块

,审批号414.545,022，有效期2016年9月,2015 ESC新进展,LDL-C控制到斑块的管理,仅供医疗专业人士进行医学科学交流,审批号414.545,022，有效期2016年9月,降低LDL-C与心血管获益,斑块是预测LDL-C到事件的直观指标,斑块的临床评估和干预,审批号414.545,022，有效期2016年9月,降低LDL-C与心血管获益, LDL-C下降带来明确心血管获益, 非他汀类药物再次佐证LDL-C越低越好 全球血脂控制现状不容乐观,斑块是预测LDL-C到事件的直观指标斑块的临床评估和干预,冠脉事件发生率(%),审批号414.545,022，有效期2016年9月,降低LDL-C带来明确的心血管获益,降脂治疗后的(LDL-C mg/dl),Raymond C, et al. Cleve Clin J Med. 2014 Jan;81(1):11-9.,审批号414.545,022，有效期2016年9月,当LDL-C降至50mg/dl以下，心血管事件的风险减少50%以上,他汀治疗后的LDL-C水平和主要心血管事件风险既往8项他汀降脂的随机对照研究的荟萃分析，观察LDL-C、非HDL-C和ApoB的下降与心血管事件的关系J Am Coll Cardiol. 2014August 5; 64(5): 485494,事件的下降(%),审批号414.545,022，有效期2016年9月,非他汀类药物再次佐证LDL-C越低越好,David D. Waters, and Priscilla Y. Hsue Circulation Research. 2015;116:1643-1645,LDL-C的下降(mmol/L),审批号414.545,022，有效期2016年9月,DYSIS研究的欧洲和中国数据：经他汀治疗的极高危患者血脂达标率,欧洲31773例中国25317例DYSIS是一项大型的前瞻性、横断面的血脂流行病学研究，旨在调查世界范围内血脂控制现状。观察了45岁以上、正在接受降脂治疗的门诊患者的血脂达标率。该研究样本量大，覆盖了欧洲、亚太、北美、中东、非洲等多个国家，反映了门诊患者长期血脂管理的现状European Heart Journal ( 2015 ) 36 ( Abstract Supplement ), 2,他汀治疗未达标的患者比例(%),审批号414.545,022，有效期2016年9月2/3的欧洲和中国极高危患者LDL-C未达到70mg/dl,38.2,32.1,33.2,42.6,39,26.9200,40,8060,LDL-C70mg/dl,甘油三酯150mg/dl,混合型高脂血症,欧洲,注：极高危患者的LDL-C目标值为70mg/dlEuropean Heart Journal ( 2015 ) 36 ( Abstract Supplement ), 2,P0.0166.864.8,P0.01,P0.01,中国P0.01,HDL-C40/45mg/dl男性/女性,ACS事件后24小时内LDL-C达标率(%),30.6,25.720100,30,ACS患者（2521例）,CHD患者（6370例）,N=647,审批号414.545,022，有效期2016年9月稳定性冠心病和ACS患者LDL-C达标率不到30%(LDL-C目标值：1.8mmol/L)40N=1947,患者均接受大于3个月降脂治疗DYSIS II 研究：观察性横断面研究，观察亚太、中东、非洲21个国家的全科、内科、心脏科、内分泌科的稳定性冠心病和ACS住院患者血脂达标情况European Heart Journal ( 2015 ) 36 ( Abstract Supplement ), 287288,审批号414.545,022，有效期2016年9月,降低LDL-C与心血管获益,斑块是预测LDL-C到事件的直观指标, LDL-C降低和斑块的稳定逆转, 斑块的体积和成分预测心血管事件,斑块的临床评估和干预,动脉粥样病变体积百分比*的变化(%),1.51.0,60,70,80,90,100,110,120,A-Plus安慰剂,CAMELOT安慰剂STRADIVARIUS安慰剂,审批号414.545,022，有效期2016年9月LDL-C降低幅度和斑块的逆转呈正相关2.0REVERSAL,普伐他汀进展,逆转,50,0.50-0.5-1.0-1.5-2.0,40,REVERSAL阿托伐他汀ASTEROID瑞舒伐他汀SATURN瑞舒伐他汀,SATURN阿托伐他汀,平均LDL-C(mg/dL)瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；Rishi Puri, et al. European Heart Journal. 2013;34:1818-1825. 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症,主要心血管事件的发生率(%),4.9,10.2,18.2,40,128,16.416,20,出现,未出现,审批号414.545,022，有效期2016年9月斑块的体积和成分与心血管事件密切相关,TCFA:薄纤维帽斑块，MLA4mm2：最小管腔面积4mm2，PB70%：斑块负荷70%PROSPECT研究：697例ACS患者，在罪犯病变置入支架后，对3支主要冠脉行冠脉造影和IVUS，包括灰阶IVUS和虚拟组织学IVUS。所有患者均接受优化药物治疗并随访3.4年，研究主要终点为罪犯病变或非罪犯病变相关的MACE事件(心血管性死亡、心脏骤停、心肌梗死、或需住院治疗的不稳定性心绞痛)发生率，对发生事件者再次行QCA和IVUS评价Stone G et al New England Journal of Medicine, 2011, 364(3): 226-235.,1.3TCFA(all),1.7TCFA+MLA4mm2,1.7TCFA+PB70%,1.9TCFA+PB70%+MLA4mm2,累积无事件率,No plaque 360,360,233,161,110,100,78,58,46,22,5,HRP(-)/SS(-) 1962 1960,1491,1101,772,662,491,339,198,60,11,HRP(-)/SS(+) 542HRP(+)/SS(-) 177HRP(+)/SS(+) 117,536167107,36712073,22310459,1387432,1186329,764717,36278,19114,760,220,审批号414.545,022，有效期2016年9月斑块形态和狭窄程度影响中期事件率,HRP：High-Risk Plaque，高风险斑块，指经冠脉CTA检测的发生正性重构、低衰减的斑块SS：Significant Stenosis，重度狭窄，指经冠脉CTA检测狭窄超过70%的血管对3158例已知或疑似冠心病患者进行CTA检查，平均随访3.9年(1-10.5年)。294例患者有高风险斑块，16%发生ACS(48例)；2864例没有高风险斑块，1.4%发生ACS(40例)Motoyama et al. JACC VOL. 66, NO. 4, 2015,审批号414.545,022，有效期2016年9月,中国慢性病前瞻性研究：颈动脉斑块和缺血性卒中的关系研究目的：,测了颈总动脉内膜-中层厚度(cIMT)，和斑块评分(plaque score，用斑块数量和最大斑块体积表示)，7年后再次检测了血脂参数和颈动脉超声。经过线性回归和逻辑回归分析校准了年龄、性别、种族等因素，通过cIMT和斑块评分，评估了7年间的心血管危险因素和缺血性卒中的关系中国慢性病前瞻性研究项目(China Kadoorie Biobank)10个项目地区的分布图European Heart Journal ( 2015 ) 36 ( Abstract Supplement ), 90,评估颈动脉狭窄患者的心血管危险因素和缺血性卒中风险研究方法：研究纳入了25000名来自前中国慢性病前瞻性研究的参与者，进行了血脂检测，并通过颈动脉超声检,cIMT颈动脉内膜中层厚度调整地区，年龄，性别+ 收缩压+ 其他CVD风险因素+ PLAQ斑块积分PLAQ调整地区，年龄，性别+ 收缩压+ 其他CVD风险因素+ cIMT,11.041.331.261.231.21,OR, 95% CIEuropean Heart Journal ( 2015 ) 36 ( Abstract Supplement ), 90,审批号414.545,022，有效期2016年9月研究结果：颈动脉斑块和缺血性卒中密切相关缺血性卒中的比值比OR(n=895)cIMT或PLAQ的每一个SD单位,0.9,1.0,1.2,1.5,审批号414.545,022，有效期2016年9月,冠心病虽然患者使用他汀药物使LDL-C达标，但仍然存在心血管剩余风险。该研究用来检验心梗患者在使用他汀治疗使LDL-C达标后，通过颈动脉超声检测内膜中层厚度IMT和斑块回声对冠脉事件的预测作用,冠脉事件：心源性死亡非致死性心梗不稳定心绞痛,前瞻性随访至冠脉事件发生,入组患者(n=306)有心梗病史，使用他汀治疗使LDL-C100mg/dl颈动脉超声：IMT，IBS；,心梗患者使用他汀治疗LDL-C达标后，颈动脉斑块的回声与剩余风险研究背景,血液检测M. Uematsu, 2015 ESC poster P2563,IMT：内膜中层厚度IBS：IBS= Integrated Backscatter Analysis背向散射积分,累计无事件率,1.00,0,20,40,60,80,审批号414.545,022，有效期2016年9月颈动脉斑块的回声可预测的冠脉事件的再发,高回声(cIBS -14.6dB),0.75低回声(cIBS -14.6dB)0.500.250.00,随访时间(月)IBS= Integrated BackscatterAnalysis背向散射积分斑块回声：校正IBS(即cIBS = 斑块IBS 血管外膜IBS)M. Uematsu, 2015 ESC poster P2563,审批号414.545,022，有效期2016年9月,降低LDL-C与心血管获益,斑块是预测LDL-C到事件的直观指标,斑块的临床评估和干预, 斑块的临床评估 斑块的干预,斑块破裂(60%75%),斑块糜烂(30%40%),钙化结节(2%7%),Naghavi M, Libby P, et al. Circulation 2003; 108:1664-1672张奇 P7,审批号414.545,022，有效期2016年9月易损斑块的定义,ACS患者常见斑块病理类型针对心源性猝死患者的组织学研究表明：50%75%的患者存在血栓。而在含有新鲜血栓的患者中，其内在病理学变化主要有如下三种：,1989年,Dr James Muller提出易损斑块是指容易发生破裂并形成血栓的斑块,审批号414.545,022，有效期2016年9月易损斑块的特点,易损斑块有以下特点： 薄纤维帽厚度(65m) 大脂质坏死核心(30%) 血管正性重构 斑块内存在新生的滋养血管 血管内外膜的炎症反应 点状钙化,Erling F, Masataka Na, et al. Eur H J. (2013)34: 719-728Vancraeynest et al. JACC, 2011 May 17, 2011:196179,炎症,纤维帽薄,点状钙化正性重构,巨大坏死核心新生滋养血管,审批号414.545,022，有效期2016年9月易损斑块的病理生理学基础趋化因子和细胞因子,炎症细胞斑块内出血生长因子,血管新生,点状钙化易损斑块的病理生理基础涉及到多种细胞因子或其它重要细胞的作用。例如：趋化因子和细胞因子；炎性细胞(巨噬细胞、T淋巴细胞)；斑块内出血；生长因子；滋养血管；钙化；胆固醇结晶；坏死核心以及基质组分分解酶等。Seppo Y-Her, Jacob F Ben, et al. Eur H J (2013)34: 3251-58,基质成分的降解坏死核心胆固醇结晶,有创腔内影像学无创腔外影像学血清标志物, VH-IVUS(虚拟组织-血管内超声)和iMap IVUS 近红外光谱(NIRS) 血管镜检查 光学相干断层成像(OCT) 颈动脉高频体表超声 多排CT 核磁共振 PET 高敏C-反应蛋白(hsC-RP) 脂蛋白相关的磷脂酶A2 核转录因子NF-B 纤维蛋白原,审批号414.545,022，有效期2016年9月易损斑块的识别 冠脉造影 IVUS(血管内超声), 髓过氧化物酶(MPO)张奇 ； 张运易损斑块检测研究进展/jyzx/wljy/201441/1396328103899_1.html,灰阶IVUS,iMap-IVUS,Garca-Garca et alThe international journal of cardiovascular imaging, 2011, 27(2): 215-224.,审批号414.545,022，有效期2016年9月iMap-IVUS可描述斑块内组织学特征 灰阶IVUS通过超声波的反射来显示血管横截面图象。可精确测定管腔、血管大小、病变的狭窄程度。 但灰阶IVUS无法对斑块形态和斑块组织成分做出定性诊断。为了克服这一局限性，出现了基于原始频率分析的虚拟组织学IVUS及iMap-IVUS。 iMap IVUS中，不同组织类型，颜色代码不同。iMap描述斑块为纤维性(浅绿色)，脂质(黄色)，坏死(粉红色)，钙化(蓝色)纤维化脂质坏死钙化,审批号414.545,022，有效期2016年9月稳定心绞痛患者冠脉斑块负荷和成分的能力 试验背景：Gensini评分(GS评分)是一种简便且广泛运用的评估冠心病的严重程度的手段 。根据是狭窄程度和狭窄部位进行积分计算。但血管造影评估CAD的斑块负荷的方法，容易受到动脉粥样硬化的狭窄和弥漫病变的影响。血管造影下的斑块负荷和真实的斑块负荷之间可能存在差异 试验目的：通过iMap-IVUS方法评估，确定GS评分是否可以预测稳定心绞痛患者冠脉斑块负荷和成分,154例稳定冠心病的患者, 接受血管造影并计算GS评分 接受iMap-IVUS对犯罪斑块进行检测 接受PCI治疗,低GS评分(n=78,评分34.5)高GS评分(n=76,评分34.5),European Heart Journal ( 2015 ) 36 ( Abstract Supplement ), 1090 2015 ESC poster P6237,低GS评分(N=78),高GS评分(N=76),P值,斑块体积mm3Plaque volume斑块体积百分比%plaque volume坏死组织比率%Necrotic volume纤维组织比率%fibrotic volume,864364103113 %5315%,1035269103613%4713%,0.0200.0010.0160.025,脂质成分比率和钙化比率在两组间没有区别,GS评分和斑块体积（ r=0.28，P0.001 ）坏死组织比率( r=0.21，P=0.011 )正相关；GS评分和斑块纤维组织比率( r=-0.20，P=0.011 )负相关。,审批号414.545,022，有效期2016年9月稳定心绞痛患者冠脉斑块负荷和成分的能力结论：高Gensini评分预示着更大的斑块负荷，更高比率的斑块坏死组织，更低比率的斑块纤维组织。提示Gensini评分可以作为冠脉斑块负荷和成分的预测指标,European Heart Journal ( 2015 ) 36 ( Abstract Supplement ), 1090 2015 ESC poster P6237,审批号414.545,022，有效期2016年9月,光学相干断层显像(OCT) OCT通过利用波长近似于红外线的光波，对冠状动脉壁的组织结构以高分辨率进行成像。可以精确显示动脉粥样硬化斑块的微结构特性。,近红外线光谱法(NIRS) NIRS通过电磁光谱中近红外段(波长8002500nm)引导到物体并收集漫反射光来确定组织的化学组成，包括胆固醇和胆固醇酯等物质。可以用来探测冠状动脉脂质核心斑块(LCP),张奇 Madder R D, et al,Circulation: Cardiovascular Interventions, 2012, 5(1): 55-61.,审批号414.545,022，有效期2016年9月,点状钙化可作为易损斑块的标志通过IVUS, OCT和NIRS检测点状钙化,研究背景：既往报道提示通过IVUS检测到的点状钙化常常和纤维粥样斑块有关，但是点状钙化和相关的缺血性事件之间的关系及其机制并不明确。该实验通过IVUS，近红外光谱NIRS和OCT检测心脏骤停后的生存者和心源性猝死患者的尸检中的点状钙化情况研究方法：Part-I 利用IVUS、OCT、NIRS在62例心脏骤停后抢救成功的患者中评估点状钙化的发生率、点状钙化的发生部位、斑块破裂的发生率；Part-II利用IVUS、OCT、NIRS、病理检查在52例心源性猝死患者及30例非心源性猝死患者中评估点状钙化的发生率、点状钙化的发生部位及炎症状态J. Pu, P. Zhang, G. Mintz ，et al. 2015 ESC POSTER 1838,点状钙化定义为病变长度4mm，钙化弧度70%,60%55.6%38.9%,17.9%15.4%15.4%,0.0010.040.004,OCT参数,TCFA微通道胆固醇结晶,37.8%35.6%22.2%,12.8%15.4%10.3%,0.0050.190.11,NRS参数,脂核心斑块,66.6%,20.5%,0.001,在62例心脏骤停后抢救成功的患者中，分析了84根血管，153个病变。其中88.5%患者检测到点状钙化的存在，其中78.3%的点状钙化以表浅部为主J. Pu, P. Zhang, G. Mintz ，et al. 2015 ESC POSTER 1838,审批号414.545,022，有效期2016年9月点状钙化和斑块的易损性关系密切,病变层面分析,审批号414.545,022，有效期2016年9月心源性猝死患者具有更高的点状钙化发生率,心源性猝死(N=52),非心源性猝死(N=30),P值,至少有一个点状钙化斑块至少有一个表浅点状钙化斑块,80.8%75%,33.3%23.3%,P0.01P400的患者中有40例(70%)存在颈动脉斑块,31例冠状动脉斑块：70%狭窄的患者中有22例(71%)存在颈动脉斑块,22(71%),100,3020,有颈动脉斑块,无颈动脉斑块,CAC400(n=57)P70%P0.003,颈动脉斑块,3.5 (1.43-7.41)P=0.003,OR, 95% CIA Jeevarethinam, S. Venuraju，et al. 2015 ESC POSTER P4484,审批号414.545,022，有效期2016年9月颈动脉斑块的患病率同冠状动脉粥样硬化是显著相关 在248例无症状的糖尿病患者中，有115 例患者检测出(46%)颈动脉斑块，平均颈动脉内膜中层厚度CIMT是0.72 0.19 mm 结论：颈动脉斑块的存在，是无症状性糖尿病患者存在严重冠状动脉粥样硬化狭窄的强预测因子。(OR=3.5, P=0.003)无症状糖尿病存在严重冠脉粥样硬化狭窄(狭窄大于70%),0.0,1.0,1.2,10,易损斑块的检测,审批号414.545,022，有效期2016年9月,通过血清生物标志物识别ACS斑块的类型,Niccoli G, Montone R A, Cataneo L, et al. International journal of cardiology, 2014, 171(3): 463-466., 斑块破裂，斑块侵蚀和冠脉循环功能性改变均参与 ACS 发生发展 研究表明这三种不同机制与不同生物标志物水平有关, 斑块破裂患者 C 反应蛋白水平显著上升 斑块侵蚀患者髓过氧化物酶水平较, 犯罪斑块无裂缝或侵蚀的患者胱抑素 C 水平较高, 通过生物标志物识别不同发病机制或许有助于个体化治疗,灰色PR= 斑块破裂蓝色PE= 斑块糜烂,绿色SP= 狭窄没有血栓,审批号414.545,022，有效期2016年9月,降低LDL-C与心血管获益,斑块是预测LDL-C到事件的直观指标,斑块的临床评估和干预, 斑块的临床评估 斑块的干预,审批号414.545,022，有效期2016年9月,易损斑块的干预, 易损血液易损斑块易损心肌易损患者 全身性治疗：,降低LDL-C水平升高HDL-C水平抗炎治疗,受体阻滞剂,血管紧张素转换酶抑制剂抑制血小板聚集药物基因治疗其他, 局部治疗：支架植入或者其他疗法,/jyzx/wljy/201441/1396328103899_1.html. 张运，易损斑块的进展,50%,审批号414.545,022，有效期2016年9月有效降低LDL-C是稳定逆转斑块的关键要素,泡沫细胞,脂纹,中间病变,粥样硬化,纤维斑块,复杂病变破裂,关键因素LDL-C,内皮功能失调临床ASCVD定义为急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作(TIA)或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。,强效他汀,ASCVD,减少ASCVD事件,稳定逆转斑块,审批号414.545,022，有效期2016年9月,LDL-C70mg/dL (1.8mmol/L) 可逆转斑块,Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-508,治疗后的LDL-C(mg/dL),合并4项随机试验数据进行的事后分析,PAV = 斑块体积变化的百分比,粥样斑块的体积(mm3),LDL-C的变化(%),Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.,审批号414.545,022，有效期2016年9月降低LDL-C 50%可逆转斑块20151050-5-10-15,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,审批号414.545,022，有效期2016年9月系统回顾和基于VH-IVUS相关研究的meta分析 他汀治疗可以显著减小斑块的体积:标准平均差(SMD):-0.137,95%CI(-0.255,-0.019，P=0.023) 强化他汀治疗 vs 中低强度他汀治疗 在逆转斑块体积上更显著,斑块体积变化SMD,95% CI,P值,强化他汀治疗中低强度他汀治疗,-0.338-0.071,-0.637，-0.040-0.167，+0.026,=0.026=0.152,系统回顾和meta分析VH-IVUS评估他汀治疗对斑块的体积和成分的影响。共入组了9个研究，16个他汀治疗组，830例患者Maciej Banach, 2015ESC, poster1584,审批号414.545,022，有效期2016年9月系统回顾和基于VH-IVUS相关研究的meta分析,SMD,95% CI,P值,纤维斑块体积Fibrous plaque,volume,-0.129,-0.255，-0.003,=0.045,钙化体积Dense calcium,volume,+0.229,+0.008，+0.450,=0.043,纤维脂肪体积Fibro-fatty坏死核心Necrotic core,-0.247+0.011,-0.592，+0.098-0.144，+0.165,=0.16=0.892,他汀治疗可以显著减少斑块内纤维体积，增加钙化体积,2015 ESC,Maciej Banach, 2015ESC, poster1584,审批号414.545,022，有效期2016年9月脉斑块消退和血管滋养管的影响 研究背景多项研究证实强化他汀治疗可延缓或逆转动脉粥样硬化的进展，但少有研究既评估低剂量他汀逆转疾病的作用，又评估其对血管滋养管的影响 研究方法,*评估时间点：基线、治疗后第3个月、第12个月、第24个月,无症状患者 (N=43) 100mg/dL空腹LDL-C250mg/dL 16%-79%颈动脉狭窄 既往未使用他汀治疗,瑞舒伐他汀5-20mg/d使LDL-C0.05)MRI：核磁共振成像；LRNC：富含脂质的坏死核；Vp：部分血浆容量瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀40mg未在中国上市；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。Du et al, Presented at the American College of Cardiology meeting 2013. Poster 1184-369. 2013,LRNC (%),脂质水平 (mg/dL),外膜Vp,16.7,69.8,49.2 53.8,0,50,100,150,基线24个月,P0.001125.2,P0.001,42.2%LDL-C,10.3%HDL-C,0.050.00,0.150.10,24个月,*0.09,*0.07,*0.06,与基线相比：*P0.01；*P0.053个月 12个月,18.9,14,16,2018,基线,12个月,24个月,*与基线相比：P65%High PB group(n=57)PB65%Small PB group(n=40),ATV:阿托伐他汀RS