氟喹诺酮类药物的合理使用

氟喹诺酮类药物的合理使用、抗菌药物的选择、选择哪个抗菌药物感染部位常见病原学是病原体的抗菌药物优化药动学/药效动力学(PK/PD )患者的生理和病理生理状态老龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能衰竭/肝功能衰竭/联合肝肾功能衰竭等其他因素杀菌和抗菌/单剂联合/静脉和口服/疗程、抗菌药物选择抗菌谱通读药物说明书和相关资料组织透明抗菌药物的特性脂溶性/分子量组织特性(血液循环/炎症)急性感染/慢性感染细胞内病原体的特殊生理障碍血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药参考代表资料/当地资料安全性药物/制剂/过程/杂质费用/效益失败或副作用引起的再治疗费用高，抗菌药物的分类抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性使浓度依赖性药物氨基糖苷类、fns、内酯类(电霉素)、阿奇霉素b杀菌作用依赖于峰浓度，与作用时间无密切关系。 提高Cmax (不超过最低毒含量)可提高临床疗效。 评价参数： AUC24h/MIC(AUIC )、Cmax/MIC、SBA、FBA*SBA和FBA给药后可杀死细菌最大血清或体液稀释倍数99.9%。 与血药浓度成正比，与MBC成反比，反映PK/PD的综合参数研究，对细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少和发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗者有效。 FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿等体液杀菌力，为抑制局部感染设计给药方案提供参考依据。 氨基糖苷类和氟喹诺酮类的Cmax/MIC达到8-10，g杆菌的AUC24h/MIC125，g球菌 30。 抗菌药物分类、时间依赖性药物-内酰胺类、红霉素、林可霉素类、磺胺类的抗菌作用与细菌接触时间密切相关，但与峰浓度的关系小(杀菌活性饱和状态通常发生在45倍的最低抗菌浓度)评价参数： TMIC， AUCMICTMIC大于给药间隔时间的50%，依赖于抗菌药物的分类时间，抗菌活性持续时间长的药物阿奇霉素、链霉素、碳青霉素类、糖肽类、唑类抗真菌药物评价参数： AUC/MIC、TMIC、T1/2、PAE， 药代动力学与药效学相关模型、王睿、氟喹诺酮类PK/PD的研究进展.中国新药杂志2002、11(11):884-887喹诺酮的基本化学结构、氟喹诺酮类药物特征、抗菌谱广繁殖期杀菌剂与其他类型抗菌剂无交叉抗性的良好组织渗透性给药喹诺酮世代，喹诺酮类抗菌谱和适用范围，泌尿感染，全身感染，喹诺酮特征和不良反应，BallP.JAC2000； 46:17-24，fqn的抗菌作用机制抑制细菌的DNA拓扑异构酶(和)，影响细菌DNA的复制。 通过与细菌DNA、DNA回旋加速器酶或异构酶iv的相互作用形成三元复合体，诱导DNA回旋加速器酶和异构酶iv的配置变化，该酶对DNA无法发挥正常的功能，最终导致DNA分解和菌体死亡。 拓扑异构酶(DNA回旋加速器酶):主要影响DNA合成过程中的切口封闭功能，阻碍细菌DNA合成。 g菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋加速器酶。 拓扑异构酶:负责将子代DNA连接到链上，喹诺酮类抑制该酶，影响子代DNA链，干扰DNA的复制。 g菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶。 fns的抗菌谱和抗菌活性，革兰阳性球菌：某些抗菌活性革兰阴性杆菌：杀菌剂对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌属、沙门氏菌属、志贺菌属、柠檬酸杆菌属、沙门氏菌属等肠杆菌科细菌、流感菌很敏感。 不动杆菌属和假单胞菌属的抗菌作用不如肠杆菌科细菌的抗菌活性。 体外实验表明，环丙沙星对革兰阴性杆菌的抑菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氧氟沙星次高，诺氟沙星、诺氟沙星和培氟沙星差。fns的抗菌谱和抗菌活性，分枝杆菌沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环沙星对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌有一定的抗菌作用，可作为双抗结核药。 左氧氟沙星具有优于氧氟沙星的抗结核活性和高生物利用度，其强度是氧氟沙星的2倍，表明临床药理对巨噬细胞内外的结核菌有良好的杀菌作用。 支原体、衣原体对衣原体、肺炎支原体、解脲支原体、支原体等病原微生物有一定的抑制或杀菌作用。 嗜肺军团菌，一些FQNs抗结核活性比较，适应范围，泌尿生殖道感染呼吸道感染伤寒，副伤寒肠道感染腹腔，胆道，盆腔感染皮肤软组织感染， FNQs的临床应用优先：铜绿假单胞菌引起的尿路感染：环丙沙星细菌性前列腺炎：前列腺浓度为血浓度的0.5-3倍的细菌性肠道感染肠杆菌科或铜绿假单胞菌引起的骨/关节感染：骨组织浓度达血浓度0.3-2倍的伤寒沙门氏菌：成人患者炭疽芽孢杆菌的选择：肠杆菌科或非发酵革兰氏菌败血症： FNQs血药浓度不高不宜选择：脑膜炎和颅内感染：要求最大治疗量，ADR感染性心内膜炎：心脏毒性、 FNQs的临床应用易发生呼吸系统感染，CAP不使用呼吸FNQs作为一线药物，可用于二代头孢烯、青霉素类药物过敏或耐药性感染。 2007年IDSA/ATS成人CAP指南：有基础疾病或最近使用过抗生素、大环内酯耐药肺链感染率高的地区：单独呼吸FNQs或新大环内酯类。 HAP无MDR危险因素早发性HAP初期经验治疗：选择性呼吸FNQs或环丙沙星为MDR危险因素晚发性HAP初期经验治疗：环丙沙星、左氧氟沙星等抗绿脓杆菌活性的FNQs (联合用药)嗜肺军团菌感染症嗜麦芽窄食单细胞菌感染。 FNQs的临床应用除预防围手术期感染、关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知卫医发200848号、2008年3月24日泌尿系外，不得作为其他系统的外科围手术期预防药物。 泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢烯、环丙沙星。 关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知卫生阀医政发200938号，2009年3月24日严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防药物。 泌尿外科手术推荐预防药物：第一、第二代头孢烯、环丙沙星。 美国传染病学会颁布手术感染预防指南(2004 )氟喹诺酮类适用手术：经腹或阴道子宫切除术、结肠手术。 不推荐：心和血管手术髋骨或膝关节成形术。 氟喹诺酮类应在术前120分钟内开始点滴第一剂。 FNQs在体内过程(1)中，口服与静脉给药基本相等：除诺氟沙星、环丙沙星外，大部分药物口服生物利用率达80%-95%，大多数FNQs蛋白结合率约为20%-40%，分布容积大于2L/kg :肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、 输卵管和子宫内膜药物浓度高于血药浓度时，可集中于人肺泡巨噬细胞和多形核白细胞的骨组织：骨组织浓度为血浓度0.3-2倍的前列腺：血浓度0.5-3倍的脑脊液：脑膜炎症时达到抗菌或杀菌浓度的胎儿循环：透血-胎盘屏障较多， 胎儿血浓度达到母体血浓度50%-100%浆膜腔和关节腔的FNQs体内过程(2)，肝细胞色素P450系统氧化排泄的大多数FNQs为45 %-65 %，以原形从尿中排出一部分代谢物进入肠肝循环，粪便排泄半衰期短半衰期短：诺氟沙星、诺氟沙星环丙沙星、氧氟沙星等T1/2约3-5h长半衰期：环丙沙星(17h )、加替沙星(7-14h )、莫西沙星(12h )等几种FNQs的药代动力学参数，FNQs耐药机制(1)，染色体基因突变靶酶(细菌DNA ) 的结构是细菌的DNA回旋加速器酶是喹诺酮类的靶，细菌的gyrA亚基的变化引起酶结构的空间障碍，阻止喹诺酮类进入喹诺酮类作用区或引起物理化学变化，妨碍喹诺酮类酶DNADNA回旋加速器酶基因突变产生低度的耐药性，高水平的耐药性是因为DNA回旋加速器酶和异构酶同时变异。 FNQs耐药机制(2)，染色体基因突变细胞浆膜渗透性降低，药物摄取量减少的喹诺酮类通过革兰阴性菌外膜蛋白(孔蛋白)和脂多糖的扩散作用进入细菌体内，外膜蛋白和脂多糖的变异使细菌摄取的药量减少，从而引起耐药性。 一般会引起低度耐受性。 FNQs耐药机制(3)，染色体基因突变自主排出系统增强，存在抗菌药物排泄细菌可以排泄喹诺酮类药物的排泄系统，降低菌体内的药剂浓度，出现耐药性。 该机制是形成细菌多药耐药性的主要原因。 FNQs耐药的发生机制(3)、质粒介导的耐药质粒上基因编码产物对细菌DNA回旋加速器酶抑制FNQs对拓扑异构酶的保护作用不明显的突变质粒可提高细菌染色体突变率，FNQs耐药情况、 卫生部全国细菌耐药性监测网监测大肠杆菌耐药性： *个别省市环丙沙星耐药率超过80%，左氧氟沙星耐药率接近80%。 2009年我院临床常见g菌的FNQs耐药率：*抗菌药物应用及痰检延迟明显降低了肺炎链球菌的分离率。 为了防止FNQs的耐药情况、2009年我院临床常见g菌的FNQs耐药率：FNQs耐药情况、2009年我院临床支原体的FNQs耐药率、FNQs耐药情况、FNQs耐药发展，临床药需要明确的应用指标，轻微感染者和疗效给药前尽量分离病原菌，进行药敏试验，减少无根据的预防药物。 正规治疗72h后，如症状、体征及实验室检查无改善或恶化，可考虑更换药物。 掌握适当剂量和疗程，不使用本类药物作为局部外用药物，防止诱发耐药性。抗菌药物临床应用预警干预措施， 关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知医疗行政发200938号对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应当及时向该机构医务人员通报预警信息。 对主要目的细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应谨慎对待。 主要目的细菌耐药率超过50%的抗菌药物应参考药敏试验结果进行选择。 主要目的细菌耐药率超过75%的抗菌药物应停止该类抗菌药物的临床应用，跟踪细菌耐药监测结果，决定是否恢复其临床应用。 药物不良反应(ADR )、胃肠道反应肝毒性中枢神经系统反应皮肤与光毒性关节病变肌腱炎、心血管毒性引起的血糖变化过敏反应血液系统毒性肾毒性及其他，中枢神经系统ADR、机制：分子结构含氟，具有一定的脂溶性，通过血脑屏障进入脑组织，增加中枢细胞内渗透压，使神经细胞浮肿，提高颅内压抑制性神经递质-氨基丁酸(GABA )与受体结合，产生中枢神经系统的兴奋。 其他途径： N-甲基-D-天冬氨酸腺苷受体活化； 兴奋性氨基酸受体被活化。 表现：发生率为17%。 轻-中度：头晕、头痛、头晕、失眠、视觉异常(长期服用大量药物会引起白内障、视力丧失、色盲)、震颤。 严重-意识异常、幻觉、痉挛/痉挛。 中枢神经系统ADR，相关性：与剂量、基础疾病、性别、年龄(45岁以下)有关。 与7位侧链结构有关。 饭后和睡前服药，会显着降低头晕和头痛的发生率。 常见药物：特氟沙星、格帕沙星、莫西沙星发生率：特氟沙星、加替沙星、莫西沙星环丙沙星左氧氟沙星。 危险人群：并用NSAID或CYP450抑制剂，有精神病史、癫痫史、脑血管硬化者。 感光性毒性，机制： FQNs进入皮肤照射紫外光，药物吸收的光能诱发活性氧，引起炎症反应损伤皮肤。 表现：光毒反应表现：红斑、水肿、色素沉着等严重者出现大疱性皮炎。 相关性：与剂量密切相关。光毒性还与8位母核上的取代基、紫外线照射强度和时间、机体自身的敏感性有关。 与年龄无关。 感光毒性，8位取代基的光毒性比较： FClNHCF3OCH3代表药物： f-帕沙星、氟沙星、洛美沙星、cl-克林沙星OCH3加替沙星、莫西沙星、吉米沙星药物的光毒性比较：洛美沙星、 氟沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星、环丙沙星、关节病变、早期动物实验服用喹诺酮药物100-500mg/kg.d后，其荷重关节软骨发生破坏性变化，部分动物呈关节肿胀关节病变、软骨毒性机制： FQNs与镁离子发生螯合反应，局部镁离子短缺，阻碍镁离子依赖的整合子和细胞基质的信号转导，导致细胞基质退化，损伤软骨细胞，引起软骨细胞坏死和硫酸软骨素空泡。 表现：关节僵硬，颞下颌关节疼痛。 几乎是可逆的。 相关性：年龄，剂量。 成人和儿童分别约为0.1%和2%-3%。 FQNs均可引起软骨损伤。 代表药物：培氟沙星、关节病变、儿童药物合理性学者的观点：对于18岁骨骼生长尚不完全的儿童患者，目前尚无其他有效安全治疗药物的感染患者，可在充分比较利害后采用，如假单胞菌感染引起儿童肺囊性纤维化(目前、 氟喹诺酮在儿科领域的应用资料主要涉及环丙沙星，但为确定其治疗作用和长期安全性(骨、关节)需要进行严格的对照试验。 其他应用：治疗伤寒发热、志贺菌性痢疾、肠杆菌脑膜炎等其他治疗方法难以处理的重度感染。 权威文献：应用于儿童、18岁以下青少年、孕妇、哺乳期妇女的安全性和有效性尚未确立。 这种药不得供18岁以下的未成年人使用(中华人民共和国药典临床用药须知 )。 18岁以下的未成年人避免使用此类药物，孕期和哺乳期患者避免使用此类药物(抗菌药物临床应用指导原则 )。 药品说明书：不要使用，不要使用，请禁用。 药学应避免儿童常规使用，建议只在其他药物治疗无效危害生命的情况下选择。 儿童量每天不得超过1015mg/kg的体重，疗程不得超过7天(实用儿科学 )。 肌腱炎、机制：引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死的表现：肌肉痛、肌腱炎、肌腱断裂的代表药物：帕洛沙星、氟沙星、左氧氟沙星危险人：结合类固醇激素，60岁以上的老年人、运动员、心血管毒性、机制： fns可直接改变心脏节律。 心肌细胞进入药物后，阻断k通道，延缓恢复，延长QT期间，引起心律失常。 表现：血压上升或下降、心肌梗死、心动过速、心律失常或尖端扭转型室性心动过速(TDP )。 相关性：剂量、心血管毒性(2)，代表药物：主要QT期延长：第4代FQNs。 环丙氧基环丙氧基环丙氧基环丙氧基环丙氧基环丙氧基环丙氧基环丙氧基环丙氧基环丙氧基环丙氧基环丙氧基环丙氧基环丙氧基环丙氧基环丙氧基环丙氧基环丙氧基环丙氧基环丙氧基环