病理学---肿瘤

第五章肿瘤(tumororneoplasm),Whatisit?,Itistumor!,学习目标,掌握肿瘤的概念、肿瘤的异型性、肿瘤的生长与扩散、良恶性肿瘤的区别、肿瘤的命名、癌前病变与原位癌的概念。熟悉肿瘤性增生与非肿瘤性增生的区别、肿瘤对机体的影响、癌与肉瘤的区别、常见肿瘤的形态学特征、肿瘤的病因学与发病学。,概述,发病情况肿瘤特别是恶性肿瘤是目前严重危害人类健康的常见病、多发病。西方国家癌症死亡率居第二位；我国城市居第一位。,概述,我国十大恶性肿瘤(死亡率)胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌危害性威胁生命、躯体痛苦、精神压力、经济负担,致瘤因素(tumorigenicagent)机体局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控异常增生(克隆性,clonality)新生物。常表现为局部肿块。注：tumor：肿；neoplasm：新生物;carcinoma：癌瘤，癌；sarcoma：肉瘤；cancer：癌症,第一节肿瘤的概念,肿瘤的概念,单克隆性：一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变细胞的后代。,致瘤因素基因水平异常(遗传性)细胞增殖失控(自主性)，细胞生长旺盛，与机体不协调，对机体有害与原组织细胞形态、代谢和功能有不同程度差异，不同程度失去分化成熟能力单克隆性(monoclonality)去除病因，肿瘤仍然增殖,增生的细胞、组织能分化成熟，一定程度上恢复原来正常的结构和功能,多克隆性(polyclonality),肿瘤性增生非肿瘤性增生(neoplasticproliferation)(nonneoplasticproliferation),见于正常的细胞更新、损伤的修复或炎症，为机体生存所需，受机体控制，有一定限度,去除病因，增殖停止,第二节肿瘤的形态,大体形态,肿瘤的数目肿瘤的大小肿瘤的形状肿瘤的颜色肿瘤的质地,组织形态,实质部分肿瘤细胞间质部分结缔组织、血管等,肿瘤的数目,家族性结肠息肉状腺瘤,多发性神经纤维瘤病,肿瘤的数目,肿瘤的大小,腔道-较小体表-较大,良性生长较慢，较大恶性生长较快，较小,大者数千克，乃至数十千克（卵巢囊腺瘤）小者仅在高倍镜下可见，如原位癌,长者可达数十年，短者数月。,部位,性质,有关因素：,生长时间,肿瘤的大小,肿瘤的大小,息肉状乳头状结节状分叶状囊状,树根状溃疡状（火山口状）蟹足状,与组织类型、发生部位、生长方式、良恶性有关,肿瘤的形状,大体标本（良性）,polypousshape,大体标本（良性）,papillary,大体标本（良性）,villous,大体标本（恶性）,cauliflower,大体标本（恶性）,volcanic,大体标本（恶性）,ulcerated,大体标本（良性）,nodular,大体标本（良性）,lobular,大体标本（恶性）,Crabshape(infiltrating),大体标本（良性）,cystic,肿瘤的颜色和质地,脂肪组织较软、黄色血管组织较软、红色骨、结缔组织较硬、韧、常呈灰白色,纤维间质多质地较硬，色灰白细胞丰富质地较软，色灰红,出血、囊性变变软，夹杂红色变性、坏死变软，多彩色钙化、骨质形成变硬,肿瘤的颜色、质地,恶性黑色素瘤脂肪瘤鳞状细胞癌,肾细胞癌血管瘤子宫平滑肌瘤,肿瘤的包膜,肿瘤的组织结构,肿瘤的组织结构,肿瘤的实质（parenchyma）肿瘤细胞决定肿瘤组织的来源、肿瘤的分类、命名和诊断根据其分化成熟程度和异型性大小确定：肿瘤的性质（良、恶性）恶性肿瘤的级别（恶性程度）,不具特异性，是量的差别没有质的差别成分：纤维结缔组织、血管和淋巴管等作用：支持、营养肿瘤细胞、决定软硬度、代表免疫特性注意：1.生长快的肿瘤血管多、纤维结缔组织少2.血管形成（angiogenesis）3.淋巴细胞和肌纤维母细胞,肿瘤的间质（mesenchyma）,第三节肿瘤的分化与异型性,分化(differentiation)组胚学中指原始幼稚细胞在个体发育过程中，逐渐发展为成熟组织的过程（包括结构、功能和代谢）。肿瘤学中指肿瘤组织的形态和功能与起源的正常组织的相似性。分化程度(degreeofdifferentiation),肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上，都与其发源的正常组织有不同程度的差异。,异型性(atypia),“正常组织”,“肿瘤组织”,异型性的大小反映了肿瘤组织的成熟程度（分化程度）。分化程度与起源组织相差别异型性恶性程度高小小低中较大较大中低大大高未分化无法判断来源组织显著很高,异型性(atypia),间变(anaplasia):指恶性肿瘤细胞缺乏分化，异型性显著。间变肿瘤:高度恶性的肿瘤。,异型性(atypia),异型性是诊断肿瘤、区别良、恶及恶性度的主要组织学依据。肿瘤的异型性包括：1.肿瘤细胞的异型性2.组织结构的异型性,异型性(atypia),肿瘤细胞的异型性,良性肿瘤小,与起源组织细胞相似；恶性肿瘤大1.瘤细胞的多形性,2.细胞核的多形性（1）核大，核浆比增大,肿瘤细胞的异型性,（2）形态不一，深染，巨、双、多核,肿瘤细胞的异型性,（3）核仁肥大、增多、核膜厚,肿瘤细胞的异型性,（4）病理性核分裂,3.胞浆的改变核蛋白体增多,嗜碱性；含异常分泌物或代谢产物,肿瘤细胞的异型性,组织结构的异型性,肿瘤组织在空间排列方式上，与其来源组织之间的差异。如细胞层次增多、极向紊乱致组织结构排列紊乱。良性肿瘤异型性小（异型性的主要表现）,恶性肿瘤异型性大,良性肿瘤的异型性,恶性肿瘤的异型性,NormalglandAdenocarcinoma,恶性肿瘤的异型性,小结,重点内容1肿瘤的概念2肿瘤的异型性与分化,思考题,深刻理解肿瘤概念中所包含的内容与意义。试述肿瘤的异型性与分化的关系。肿瘤细胞的异型性包括哪几方面？,参考文献周桥.肿瘤.见：李玉林，主编.病理学(第6版).北京：人民卫生出版社2003.91-127BASICPATHOLOGY.北京：北京大学医学出版社2003.董郡.病理学图谱.北京：人民卫生出版社1996.,相关网站,第四节肿瘤的命名与分类,一、命名原则肿瘤的命名应能反映肿瘤的性质，组织来源及发生部位。依据组织/细胞类型和生物学行为命名。,（一）一般命名原则1.良性肿瘤组织/细胞类型名称+瘤(-oma)如：平滑肌瘤、脂肪瘤加形态特点：乳头状囊腺瘤,肿瘤的命名,肿瘤的命名,2.恶性肿瘤上皮组织的恶性肿瘤癌(carcinoma)鳞癌腺癌腺鳞癌未分化癌间叶组织的恶性肿瘤肉瘤(sarcoma)纤维组织、肌肉、脂肪、脉管、骨、软骨等平滑肌肉瘤纤维肉瘤骨肉瘤,肿瘤的命名,癌肉瘤(carcinosarcoma)癌症(cancer)：来源于拉丁语，原意为“螃蟹”，有横行霸道之意，现通指所有的恶性肿瘤（包括癌和肉瘤）。,（二）特殊肿瘤的命名,以肿瘤细胞的形态命名如透明细胞癌、燕麦细胞癌等。,2.形态幼稚的肿瘤称为母细胞瘤,恶性,髓母细胞瘤肾母细胞瘤神经母细胞瘤,良性,骨母细胞瘤软骨母细胞瘤脂肪母细胞瘤,3.以人名命名如霍奇金淋巴瘤、尤文氏瘤、韦尔姆斯瘤等。,4.成分复杂或习惯，以恶性瘤命名一些恶性肿瘤如恶性黑色素瘤、恶性脑膜瘤等。5.白血病、精原细胞瘤、蕈样霉菌病等是恶性肿瘤6.“瘤病”表示多发如神经纤维瘤病、脂肪瘤病、血管瘤病等。7.畸胎瘤来源于性腺或胚胎残余组织中的全能细胞，含两个以上胚层的多种组织成分。,特殊肿瘤的命名,二、肿瘤的分类,目的：统一诊断标准、判断预后、拟定治疗方案等依据：肿瘤的组织/细胞类型、生物学行为和遗传学（分子水平）改变分类：上皮组织来源；间叶组织来源；淋巴造血组织来源；神经组织来源；其它肿瘤等。,肿瘤的分类,WHO疾病分类(internationalclassificationofdisease,ICD)的肿瘤学部分(ICD-O)分类：4个数字代表一个肿瘤性疾病：8170（肝细胞肿瘤）8170/0（肝细胞腺瘤）8170/3（肝细胞癌）/0（良性肿瘤）/1（交界性/生物学行为未定/不确定的肿瘤）/2（原位癌/非浸润肿瘤）/3（恶性肿瘤）,部分肿瘤免疫组织化学标记物,AFP（甲胎蛋白）生殖细胞肿瘤、肝细胞癌CD3T淋巴细胞CD20B淋巴细胞CD45（LCA）白细胞keratin（角蛋白）上皮、间皮细胞Desmin（结蛋白）肌细胞Vimentin（波形蛋白）间叶组织EMA（上皮细胞膜抗原）上皮细胞,肿瘤keratinEMAHMB45S-100DesminLCA癌+-肉瘤-/+-/+-/+-/+/-淋巴瘤-+黑色素瘤-+-,部分肿瘤免疫组织化学标记物,部分实体瘤的遗传学改变肺癌del(3)(p14-23)肾癌del(3)(p14-23),t(3;5)(p13;q12)肾母细胞瘤del(11)(p13)视网膜母细胞瘤del(13)(q14)注：p：短臂；q：长臂；del(deletion)：缺失；t(translocation):易位；dup(duplication):重复inv(inversion):倒位；ins(insert):插入,第五节肿瘤的生长和扩散,肿瘤的生长生长方式生长动力学肿瘤血管生成演进和异质性肿瘤的扩散局部浸润和直接蔓延转移,肿瘤的生长,转化细胞单克隆增生局部浸润转移（一）生长方式主要取决于肿瘤的生物学特性，并与发生部位有关。,良、恶性乳头状、息肉状、蕈伞状体表体腔、自然管道,肿瘤性质大体观察生长部位预后影响,膨胀性生长外生性生长浸润性生长,良性肿瘤结节状、有完整包膜，分界清楚、可推动实质器官与组织手术易摘除，不复发挤压、阻塞无明显破坏作用,恶性肿瘤溃疡状、蟹足状、树根状，无包膜，分界不清，推不动。前两者都有易复发浸润破坏周围组织,expansilegrowth,exophyticgrowth,invasivegrowth,Cavernoushemangioma(innocent),肿瘤生长速度良性肿瘤：生长慢，突然加快提示恶变恶性肿瘤：快，易发生坏死、出血等继发改变有关因素1.肿瘤细胞倍增时间（doublingtime）2.生长分数（growthfraction，GF）3.瘤细胞的生成与丢失,（二）生长动力学,1.肿瘤细胞倍增时间（细胞周期时）,生长动力学,无增殖力细胞（终末分化细胞）,休眠细胞G0,死亡,2.肿瘤的生长分数肿瘤细胞群体中处于增殖状态的细胞的比例。（S+G2期）,生长动力学,3.肿瘤细胞的生成与丢失营养供应，机体抗肿瘤反应细胞死亡注：肿瘤干细胞（tumorstemcell）肿瘤干细胞在肿瘤的生长、转移和复发中起重要作用培养出干细胞研究其生物学特性找到杀死其方法,生长动力学,（三）肿瘤血管形成(angiogenesis),血管形成前：瘤细胞摄取营养物、排出废物是通过简单的扩散作用而实现的。无血液供应的肿瘤生长至直径1-2mm或厚度后(约107个细胞)不再增大。诱导血管的生成能力是恶性肿瘤能生长、浸润和转移的前提之一。,促进内皮细胞分裂和毛细血管出芽生长,肿瘤细胞、巨噬细胞,VEGFb-FGF,血管生成因子angiogenesisfactor,受体,为肿瘤生长提供营养，为转移准备了有利条件,肿瘤血管形成,（四）肿瘤的演进和异质性,演进(progression)概念：恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象。表现：生长速度加快、浸润周围组织、远处转移等。原因：异质性,异质性(heterogeneity)肿瘤细胞群体中不同的亚克隆在生长速度、侵袭能力、转移能力、对生长信号的反应、化疗敏感性等方面不同。附加基因突变作用于不同的瘤细胞。,肿瘤的演进和异质性,二、肿瘤的扩散,直接蔓延(directspreading),转移(metastasis)：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到他处而继续生长，形成与原发瘤同样组织类型的肿瘤的过程。所形成的肿瘤称为转移瘤(metastatictumor)或继发瘤(secondarytumor)。转移是良、恶性肿瘤最主要不同点，是恶性肿瘤独有的生物学行为。,肿瘤的扩散,转移途径淋巴道转移（lymphaticmetastasis）血道转移（hematogeneousmetastasis）种植性转移（implantationmetastasis）,肿瘤的扩散,原发灶,局部淋巴结,远处淋巴结,胸导管,淋巴道转移（lymphaticmetastasis）,边缘窦,lymphaticmetastasis,淋巴结肿大，质硬，结节状，灰白色，累及被膜可融合成团块注意：1.肿大淋巴结鉴别（转移、原发、炎症、结核等）2.手术切除问题,lymphaticmetastasis,血道转移(hematogenousmetastasis),入血途径：静脉(多),淋巴管(少)瘤栓运行途径：同栓子运行途径体循环静脉右心肺门静脉肝肺肺静脉心全身器官胸、腰、骨盆静脉脊椎静脉丛脑,常见部位：肺、肝转移瘤的形态学特点：边界清楚,常为多个散在分布多接近器官表面。“癌脐”形成（瘤结节中央出血、坏死下陷）,hematogenousmetastasis,hematogenousmetastasis,种植性转移(seeding,transcoelomicmetastasis),常见肿瘤：胃癌、肺癌、小脑的髓母细胞瘤注意：1.Krukenberg瘤2.血性浆液性积液细胞学检查可见癌细胞3.医源性种植性转移,transcoelomicmetastasis,恶性肿瘤浸润和转移的机制,1.形成转移灶的机率12.形成转移的条件癌栓形成+浸润机制肿瘤异质化+高侵袭力亚克隆3.转移的部位倾向性,恶性肿瘤浸润和转移的机制,肿瘤转移的器官选择性,原发肿瘤常见的继发转移器官乳腺癌骨、脑、肾上腺前列腺癌骨肺小细胞癌骨、脑、肝皮肤黑色素瘤肺（95%）、脑眼脉络膜黑色素瘤肝（100%）甲状腺癌骨肾透明细胞癌骨、肝、甲状腺睾丸癌肝膀胱癌脑神经母细胞瘤肝、肾上腺,抑制转移的基因：上皮钙粘素和组织金属蛋白酶抑制物基因nm23基因CD44,恶性肿瘤转移的分子遗传学,小结,重点内容肿瘤的生物学特点难点内容肿瘤的演进与异质性,思考题肿瘤的生物学特性中哪些与肿瘤的生长关系密切？为什么随着肿瘤的演进，其恶性度越来越高？,参考文献周桥.肿瘤.见：李玉林，主编.病理学(第6版).北京：人民卫生出版社2003.91-127BASICPATHOLOGY.北京：北京大学医学出版社2003.董郡.病理学图谱.北京：人民卫生出版社1996.,第六节肿瘤的分级和分期,分级(grading)根据恶性肿瘤的分化程度、异型性、核分裂数等来确定其恶性程度的级别。I级：分化良好，核分裂少见，属低度恶性II级：分化中等，核分裂易见，属中度恶性III级：分化较差，核分裂多见，属高度恶性,原则：原发肿瘤的大小、浸润深度和范围、是否累及邻近器官，有无局部和远处淋巴结转移等确定肿瘤发展的程期或早晚。国际上广泛采用TNM分期系统（TNMclassification）。,分期(staging),TNMclassificationofbreast,第七节肿瘤对机体的影响,良性肿瘤:影响较小，主要是局部压迫和阻塞症状。,发生部位：如脑膜瘤、肠平滑肌瘤,是否有继发改变：子宫粘膜下肌瘤内分泌腺肿瘤：胰岛细胞瘤垂体前叶的嗜酸性细胞瘤,有关因素：,肿瘤对机体的影响,肿瘤对机体的影响,恶性肿瘤：局部压迫和阻塞症状溃疡、出血、穿孔癌性发热、癌性疼痛死亡恶病质内分泌系统紊乱症状异位内分泌综合征副肿瘤综合征,恶病质(cachexia),概念：晚期恶性肿瘤患者出现机体严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状态,内分泌系统紊乱症状类癌综合症(carcinoidsyndrome)瘤细胞分泌多肽类或肽类激素（5-羟色胺、组织胺和胰血管素），临床上表现为皮肤潮红、腹泻、腹痛、哮喘和心瓣病变。,异位内分泌综合征（ectopicendocrinesyndrome）,一些非内分泌腺肿瘤产生和分泌激素或激素类物质引起内分泌紊乱的症状。如：ACTH、降钙素、生长激素、甲状旁腺素等此类肿瘤称为异位内分泌肿瘤。以癌居多，如肺癌、胃癌、肝癌等。,副肿瘤综合征(paraneoplasticsyndrome),肿瘤的产物（如异位激素）或异常免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物）引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。这些表现不是由原发肿瘤或转移肿瘤直接引起。异位内分泌综合征属于副肿瘤综合征。,第八节良性肿瘤与恶性肿瘤的区别,良性肿瘤恶性肿瘤,分化程度核分裂像生长速度生长方式,分化好，异型性小，与原有组织的形态相似无或少，不见病理性核分裂缓慢膨胀性或外生性，前者常有包膜形成，与周围组织一般分界清楚，故通常可推动。,分化不好，异型性大，与原有组织的形态差别大多见，可见病理性核分裂像较快浸润性或外生性生长，前者无包膜，一般与周围组织分界不清，不能推动。后者常伴有浸润。,继发改变转移复发对机体影响,很少发生坏死、出血不转移不或很少复发较小，主要是局部压迫或阻塞。,常发生出血坏死，溃疡形成常有转移常有复发较大，压迫、阻塞、破坏组织。合并出血、坏死，恶病质，副肿瘤综合征,良性肿瘤恶性肿瘤,良性肿瘤与恶性肿瘤的区别,注意：1.血管瘤呈浸润性生长2.恶性肿瘤恶性程度不同3.交界性肿瘤(borderlinetumor)生物学行为介于良性和恶性之间的一大类肿瘤。如：卵巢交界性浆液性及粘液性乳头状腺瘤,良性肿瘤与恶性肿瘤的区别,4.恶变（malignantchange）结肠息肉状腺瘤癌5.肿瘤的自然消退儿童的神经母细胞瘤、恶黑、绒癌等6.有些良性肿瘤易复发神经纤维瘤、扁骨软骨瘤、膀胱乳头状瘤等7.瘤样病变,良性肿瘤与恶性肿瘤的区别,良性肿瘤与恶性肿瘤的区别,第九节癌前病变、非典型增生和原位癌,癌前病变(precancerouslesions)概念：某些具有癌变潜在可能性的病变，如长期存在即可能转变为癌。特点：不是癌、有癌变倾向、不一定癌变、肿瘤不是均由癌前病变发展而来。,分类：遗传性和获得性举例：,1.大肠腺瘤绒毛状腺瘤、遗传性家族性腺瘤样息肉,癌前病变,2.慢性子宫颈炎伴子宫颈糜烂,癌前病变,3.纤维囊性乳腺病,癌前病变,4.慢性萎缩性胃炎伴肠化和胃溃疡,癌前病变,5.溃疡性结肠炎,癌前病变,6.皮肤慢性溃疡7.粘膜白斑,癌前病变,8.肝硬化9.交界痣,癌前病变,病变,细胞大小不一，形状多样，染色深核浆比例大，核分裂增多但多属正常核分裂细胞排列紊乱,极向消失，层次增多。分三级,概念：指细胞增生并出现一定程度异型性，但不足以诊断恶性的状况。主要用于上皮,非典型增生(dysplasiaoratypicalhyperplasia),非典型增生(dysplasiaoratypicalhyperplasia),概念：累及上皮全层的癌，但尚未侵破基底膜而向下浸润。特点:是早期癌、可发展为浸润癌、并非一定发展为浸润癌、可自然消退、不一定所有肿瘤均经过原位癌、无淋巴道或血道转移。,原位癌（carcinomainsitu）,carcinomainsitu,carcinomainsitu,上皮内瘤变(intraepithelialneoplasia)描述上皮从非典型增生到原位癌这一连续过程。上皮内瘤变级非典型增生级上皮内瘤变级非典型增生级上皮内瘤变级非典型增生级原位癌如CIN、EIN,癌与肉瘤的鉴别癌肉瘤年龄多见于40岁以上多见于青少年组织来源上皮组织间叶组织发病率较常见，约为肉瘤的9倍较少见大体灰白色，较干燥，灰红色，湿润，质较硬，质软，鱼肉状镜下多形成癌巢，实、间质弥漫分布，实、间质分界清楚，纤维组织分界不清楚，间质内常有增生血管丰富，纤维组织少网状纤维细胞间多无，见于瘤细胞间多有癌巢周围转移多经淋巴道多经血道,癌与肉瘤的鉴别,squamouscellcarcinoma,癌与肉瘤的鉴别,squamouscellcarcinoma,癌与肉瘤的鉴别,fibrosarcoma,癌与肉瘤的鉴别,fibrosarcoma,小结,重点内容1良性肿瘤与恶性肿瘤的区别2原位癌和癌前病变难点内容肿瘤对机体的影响,思考题异位内分泌肿瘤是如何产生异位激素的？理解良恶性肿瘤区别的相对性。良恶性肿瘤对机体的影响有何异同？,参考文献周桥.肿瘤.见：李玉林，主编.病理学(第6版).北京：人民卫生出版社2003.91-127BASICPATHOLOGY.北京：北京大学医学出版社2003.董郡.病理学图谱.北京：人民卫生出版社1996.,第十节肿瘤发生的分子基础,概述,根据现代细胞生物学观点，肿瘤是一类细胞增殖异常性疾病，是细胞生长和增殖的调控发生严重紊乱的结果。细胞的生长与增殖受许多调节因子的控制，特别是生长因子、生长因子受体、信号传导蛋白和转录因子等。肿瘤形成与这些调节因子的基因异常有关。,一、细胞生长与增殖的调控,细胞周期的调控,二、肿瘤发生的分子机制,肿瘤本质上是基因病。各种环境的与遗传的致癌因子以协同的或序贯的方式，激活癌基因或（和）灭活肿瘤抑制基因，凋亡调节基因和DNA修复基因改变，使细胞发生转化（transformation）。,二、肿瘤发生的分子机制,发病过程有如下特点：长时间数年、十几年、几十年多因素多种致癌因素多基因原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调控基因、DNA修复基因均可受累多阶段,肿瘤发生的分子机制,（一）癌基因（oncogene）现代分子生物学重要成就之一为发现原癌基因及可转化为癌基因。M.Bishop,H.Varmus获1989年生理学与医学诺贝尔奖。,基本概念病毒癌基因(v-onco)：能引起动物肿瘤或在体外实验中能使细胞发生恶性转化的逆转录病毒，其基因组内的某些RNA序列，是其致瘤或导致细胞恶性转化所必需。原癌基因(proto-oncogene)：真核细胞基因组中与病毒癌基因相似的DNA序列。细胞固有，正常低/不表达，促进增殖，抑制分化，潜在致癌能力癌基因(oncogene)：活化的原癌基因，能引起细胞恶性转化。,原癌基因的激活方式,染色体易位,产物限制细胞生长，功能丧失可导致细胞恶性转化的基因。细胞固有，正常表达，肿瘤中失活，转入肿瘤细胞可抑制肿瘤细胞的恶性表型。1986年Rb,（二）肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene),1.Rb基因Rb基因是1986年从视网膜母细胞瘤中发现的。在细胞核中以活化的低磷酸化和失活的高磷酸化的形式存在，调节细胞从G0/G1期进入S期。功能丧失与视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌及肺小细胞癌的发生关系密切。,常见肿瘤抑制基因,2.p53基因定位于17q13.1，编码蛋白由393氨基酸组成。正常的P53蛋白（野生型）存在于核内，DNA损伤时活化，使细胞停滞G1期进行修复。若未修复，则活化bax使细胞凋亡。,常见肿瘤抑制基因,3.NF1基因定位于17q11.2，编码的neurofibromin蛋白属于GTPase激活蛋白（调控Ras蛋白的GTPase活性）。I型神经纤维瘤病,常见肿瘤抑制基因,4.APC基因定位于5q21-22，编码蛋白分子量为300KDa蛋白功能：参与B-catenin降解，阻止后者入核参与c-myc的激活其变异可导致家族性结肠腺瘤性息肉病5.p16基因属于CDKI，抑制cdk4/cyclinD或cdk6/cyclinD的活性，阻止G1S转变。,常见肿瘤抑制基因,（三）凋亡调节基因,包括促进凋亡的基因和抑制凋亡的基因。Bcl-2：抑制细胞凋亡Bax：促进细胞凋亡正常二者在细胞内保持平衡，若Bcl-2过表达，细胞则长期存活，进一步癌变；野生型P53可诱导Bax表达而使细胞凋亡。,（四）DNA修复基因,切除修复系统Excisionrepairsystem核苷酸切除和碱基切除修复错配修复系统Mismatchrepairsystem复制中的碱基错配未被DNA多聚酶校对功能清除着色性干皮病（Xerodermapigmentosum),（五）端粒、端粒酶与肿瘤端粒(telomere)：位于染色体末端的一种由2-20kb串联的DNA重复序列及一些蛋白质组成的特殊结构。端粒酶(telomerase)：由RNA和蛋白质组成的一种核糖核酸蛋白复合物，含端粒重复序列的模板，即以自身RNA组分为模板，复制合成端粒序列。,细胞癌变的多阶段模型,肿瘤发生多阶段、多步骤的过程,一、化学致癌因素,分类：直接致癌物（少）、间接致癌物（多数）致癌物和促癌物特点：亲电子结构基团与细胞大分子亲核基团结合加合物DNA损伤,第十一节环境致瘤因素,1.间接化学致癌物,(1)多环芳烃3,4-苯丙芘特点：致癌性强、存在广泛,化学致癌因素,化学污染,间接致癌物、致癌作用强，致癌谱广、可通过胎盘影响子代、器官特异性亚硝胺在胃内酸性环境下由亚硝胺盐和二级胺合成。,(2)亚硝胺类,化学致癌因素,(3)芳香胺类如乙萘胺、联苯胺等，印染橡胶工业经体内代谢后可致膀胱癌。氨基偶氮染料,化学致癌因素,黄曲霉毒素B1最具代表性特点：致癌性强、具有化学结构稳定加热不分解、在肝癌发生上与HBV有协同作用、可灭活p53。,(4)真菌毒素(Fungaltoxins),化学致癌因素,2.直接化学致癌物质烷化剂和酰化剂：如环磷酰胺、氮芥等其它：重金属：镍（鼻癌、肺癌）、镉（前列腺癌、肾癌）等；非金属：砷（皮肤癌）、氯乙烯（肝血管肉瘤）、苯（白血病）,化学致癌因素,二、物理致癌因素,1.电离辐射,二、物理致癌因素,2.紫外线3.热辐射的促癌作用4