溶栓共识

静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识（2012版）,3)静脉溶栓的适应证与禁忌证：适应证 A年龄1880岁； B.发病4.5h以内(rtPA)或6h内(尿激酶)； C.脑功能损害的体征持续存在超过1h，且比较严重； D.脑CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变； E.患者或家属签署知情同意书。,禁忌证： A.既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺。 B.近3个月内有脑梗死或心肌梗死史，但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征。,C.严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者。 D体检发现有活动性出血或外伤(如骨折)的证据。 E.已口服抗凝药，且INRl.5；48 h内接受过肝素治疗(APTT超出正常范围)。 F.血小板计数低于100x109/L，血糖180mmHg，或舒张压lOOmmHg如。 H.妊娠。 I.不合作。,4)静脉溶栓的监护及处理： A.患者收入重症监护病房或脑卒中进行监护； B.定期进行神经功能评估，第1小时内30min1次，以后每小时1次，直至24h； C.如出现严重头痛、高血压、恶心或呕吐，应立即停用溶栓药物进行脑CT检查； D.定期监测血压，最初2h内15min1次，随后6h内30 min1次，以后lh1次，直至24 h；,E.如收缩压180mmHg或舒张压100 mmHg，应增加血压监测次数，并给予降压药物； F鼻饲管、导尿管及动脉内测压管应延迟安置； G给予抗凝药、抗血小板药物前应复查颅脑CT。,(2)动脉溶栓：动脉溶栓使溶栓药物直接到达血栓局部，理论上血管再通率应高于静脉溶栓，且出血风险降低：然而其益处可能被溶栓启动时间的延迟所抵消。一项随机双盲对照试验(n=121)显示，对发病后6h内重症大脑中动脉闭塞患者动脉使用重组尿激酶原，治疗组90d时改良Rankin量表评分和血管再通率均优于对照组，症状性颅内出血和总病死率住两组间差异无统计学意义，有待业多临床试验证实。,目前有关椎-基底动脉脑梗死溶栓治疗的时间窗、安全性与有效性只有少量小样本研究。尚无经颈动脉注射溶栓药物治疗缺血性脑卒中有效性及安全性的可靠研究证据。,推荐意见：(1)对缺血性脑卒中发病3h内(I级推荐，A级证据)和34.5 h(I级推荐，B级证据)的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静脉给rtPA溶栓治疗。 使用方法：rtPA0.9mg/kg(最大剂量为90mg)静脉滴注，其中10在最初1min内静脉推注，其余持续滴注1h，用药期间及用药24 h内应如前述严密监护患者(I级推荐，A级证据)。,(2)发病6h内的缺血性脑卒中患者，如不能使用rtPA可考虑静脉给予尿激酶，应根据适应证严格选择患者。使用方法：尿激酶100万150万UI，溶于生理盐水100200ml，持续静脉滴注30min，用药期间应如前述严密监护患者(级推荐，B级证据)。,(3)可对其他溶栓药物进行研究，不推荐在研究以外使用(I级推荐，C级证据)。(4)发病6h内由人脑中动脉闭塞导致的严重脑卒中且小适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的医院进行动脉溶栓(级推荐，B级证据)。,(5)发病24h内由后循环动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的单位进行动脉溶栓(级推荇，C级证据)。(6)溶栓患者的抗血小板或特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗者，应推迟到溶栓24 h后开始(I级推荐，B级证据)。,静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识（2012版）,本共识采用中国脑血管病指南2010版的推荐及证据级别，如下：1、推荐强度（分4级，级最强，级最弱）：级：基于A级证据或专家高度一致的共识；级：基于B级证据和专家共识；级：基于C级证据和专家共识；级：基于D级证据和专家共识。,2、治疗措施的证据等级（分4级，A级最高，D级最低）：A级：多个随机对照试验（RCT）的Meta分析或系统评价；多个RCT或1个样本量足够的RCT（高质量）；B级：至少1个较高质量的RCT；C级：未随机分组但设计良好的对照试验，或设计良好的队列研究或病例对照研究；D级：无同期对照的系列病例分析或专家意见。,前 言,溶栓治疗是目前治疗急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）最有效的方法，时间窗内静脉rt-PA溶栓是唯一被证实可以减少AIS生存病人残疾率的治疗方法。自2006年我国静脉溶栓治疗缺血性卒中专家共识1发表以来，AIS静脉溶栓治疗取得很大的进展，因此有必要对专家共识进行更新,一、AIS患者静脉溶栓的循证医学证据二、规范 静脉溶栓，提高获益人群溶栓率和溶栓治疗效果三、专家共识的建议,一、AIS患者静脉溶栓的循证医学证据,1、基于临床和平扫CT选择病人的静脉溶栓,1）发病3h内：1995年国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的NINDS研究首次显示了符合适应证的AIS患者发病3h内静脉应用rt-PA溶栓的有效性和安全性2。,1、基于临床和平扫CT选择病人的静脉溶栓,2004年包括NINDS及其他4项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（ECASS-I、ECASS-II、ATLANTIS-A和B）亚组的汇总分析证实发病3h内静脉应用rt-PA效益明显超过风险，与安慰剂相比明显提高良好预后比例，其1.5h内和1.5-3h内OR值分别为2.81（95%CI 1.75-4.50）和1.55（95% CI 1.12-2.15）3。,1、基于临床和平扫CT选择病人的静脉溶栓,此外，溶栓登记研究如欧洲SIST-MOST和中国TIMS-CHINA为临床实践中对发病3h内静脉rt-PA溶栓提供了进一步支持4, 5。2012年最新发表的溶栓meta分析也再次证实发病3h内静脉rt-PA溶栓明显增加生存及非残疾比例（OR 1.53，95% CI 1.26-1.86）6。,1、基于临床和平扫CT选择病人的静脉溶栓,2）发病后3-4.5h：上述2004年的汇总分析为发病3-4.5h内静脉rt-PA溶栓依然有效提供了初步依据（良好预后OR 1.40, 95% CI 1.05-1.85）3。直接证据来源于2008年发表的国际多中心、随机、双盲安慰剂对照的ECASS-III研究。在821名发病3-4.5h患者中，rt-PA静脉溶栓增加3个月良好预后率（OR 1.34，95% CI 1.02-1.76）,1、基于临床和平扫CT选择病人的静脉溶栓,但要强调指出，ECASS-III与上述其他溶栓研究不同，尚排除了严重卒中（NIHSS25分，或影像学显示早期大面积脑梗死证据）、既往卒中且合并糖尿病的患者7。随后溶栓登记研究包括SIST-MOST和TIMS-CHINA、2010年的溶栓汇总分析为发病后3-4.5h静脉rt-PA溶栓能够获益提供了进一步证据5,8,9。,1、基于临床和平扫CT选择病人的静脉溶栓,3）发病后4.5h-6h：扩大时间窗至发病后6h的ECASS-I、II、ATLANTIS-和发病后5h的ATLANTIS-B研究均以失败而告终3。2010年的溶栓汇总分析纳入NINDS、ECASS、 ATLANTIS和EPITHET研究，显示基于临床和CT选择的AIS病人，若超过4.5h，rt-PA静脉溶栓的危害大于获益3。,1、基于临床和平扫CT选择病人的静脉溶栓,AIS发病6h内静脉rt-PA溶栓最大规模的国际多中心、随机对照、开放、盲法评估终点事件的IST-3研究刚刚揭晓。该研究纳入3035名患者，与对照组相比，溶栓组6个月后无残障存活（主要终点）无统计学差异，6个月生存及良好预后（次要终点）明显增高（OR 1.26，95% CI 1.04-1.53）；症状性颅内出血（symptomatic intracranial haemorrhage,sICH）显著增加（7% Vs 1%，OR 6.94, 95% CI 4.0711.8），7d内死亡率明显增高（11% Vs 7%，OR 1.60, 95% CI 1.22-2.08），但7天-6个月的死亡率明显降低，因此6个月时两组死亡率完全一致。进一步亚组分析显示，发病后1/3梗死面积伴明显占位效应）者，且这些严重出血转化随时间窗延迟而增高2, 4, 14-18。而出血性梗死，甚至脑实质小血肿并不带来差的临床预后，甚至可提示早期再通和更好预后的可能14-18。虽然静脉rt-PA溶栓可增加严重出血风险，但整体不增加死亡率，反而可明显降低死亡和残疾比例2-13。,1、基于临床和平扫CT选择病人的静脉溶栓,通过回顾性分析，目前已经建立预测rt-PA静脉溶栓后出血风险的有关量表，包括HAT评分、SITS评分和SEDAN评分，可以使用这些量表预测AIS患者rt-PA静脉溶栓后的出血风险19-21，但这些量表尚需要前瞻性的研究进一步验证，不建议用这些量表作为排除溶栓的工具。,2、特殊情况下的AIS静脉溶栓,1) 年龄80y：早期rt-PA的随机对照研究中均将年龄80y的患者排除在外，但在临床实践中已经有较多年龄80y的AIS患者在时间窗内使用静脉rt-PA依然获益的报道22, 23。刚揭晓的IST-3研究中53%的患者年龄80y，其亚组分析发现80岁者6h内溶栓效果至少不差于80y亚组，但主要获益来自发病17分是不良预后的预测因素24，但rt-PA依然能够获益25, 26。新近IST-3研究数据显示，其合并房颤者高达30%，合并和不合并房颤之间的疗效也无差异10,2、特殊情况下的AIS静脉溶栓,3）发病时接受抗凝或抗血小板治疗：因抗凝本身增加出血风险，溶栓随机对照研究均将发病时使用口服抗凝剂、发病前48h内使用肝素且部分凝血活酶时间延长作为明确的排除标准，而使用抗血小板药物并不是排除标准。最近发表的加拿大卒中网和美国跟随指南两个大样本登记项目的结果显示，对于发病时口服抗凝剂，但INR1.7的患者在发病3h内实施静脉rt-PA溶栓不增加出血转换风险，而且可减少不良预后结局27，28。,2、特殊情况下的AIS静脉溶栓,4) 轻型卒中、溶栓前快速好转：上述所有溶栓的随机对照研究均排除溶栓前快速好转（NIHSS减少4分）和轻型卒中患者，但包含少数部分NIHSS5分患者。NINDS研究中以五种不同定义的轻型卒中患者依然从静脉rt-PA中获益29，但NIHSS5分者仅58例（42例溶栓，16例安慰剂），未能显示rt-PA治疗明显获益，且整个研究人群无单纯运动障碍、单纯面瘫、单纯共济失调、构音障碍、单纯感觉性卒中或NIHSS为0分的患者30。溶栓登记研究显示NIHSS20分是sICH的危险因素14。其他几个溶栓研究也显示高NIHSS、基线CT显示大面积梗死早期征象（如大脑中动脉高密度影、脑室受压、脑沟变浅等）者溶栓后颅内出血风险增高，但二者与脑实质血肿风险增加相关并不完全确定19-21。ECASS-III将NIHSS25分和大面积梗死早期影像学征象（累计大脑中动脉1/3以上区域）视为严重卒中标准而排除在rt-PA静脉溶栓之外7。然而针对NINDS、ECASS-I、II和ATLANTIS的汇总分析发现即使其基线NIHSS20分，其溶栓依然获益，且获益程度似乎并不劣于24h或已经出现影像学梗死证据者则应慎重36-37。,二、规范 静脉溶栓，提高获益人群溶栓率和溶栓治疗效果,1、高血压和高血糖是rt-PA溶栓后不良预后和sICH的危险因素2, 3, 10, 14。溶栓时收缩压185或者舒张压110mmHg为溶栓排除标准，所以在溶栓前和溶栓后24h内应控制血压小于上述水平。但过于积极的降压将可能减少缺血半暗区的整体灌注，减少良好预后的机会。另外，应按照现行指南对高血糖进行控制。,2、所有溶栓研究均规定在溶栓后24h内禁止使用抗血小板和抗凝治疗，以免增加严重出血并发症发生2-12。为防止早期复发，溶栓24h后，若无症状加重，不必常规CT检查即可启动抗血小板治疗。,3、rt-P A应在有条件的医院、经规范培训的专科医师操作。rt-PA上市后的开放性临床试验强烈提示病死率与不规范使用相关。根据溶栓登记研究，不同医院接受rt-PA治疗的患者数量与该院住院患者病死率之间呈负相关。有经验的治疗中心根据榕栓治疗指南进行操作，可获得与溶栓随机对照研究一致的结果4, 5。,4、减少院前和院内延误，提高溶栓率。我国十一五期间的研究显示AIS患者只有16%在发病3h内被送到医院，1.3%接受静脉rt-PA溶栓；而在3小时内越早送到医院者更有机会接受rt-PA溶栓治疗在卒中治疗的关键绩效指标中，溶栓治疗的中美差距最大：美国发病2h内到院率为70%，我国仅9%；我国患者到达急诊至使用rt-PA的时间（door to needle time，DTN）明显延长（115min），从影像检查到溶栓治疗的时间长达86min；DTN时间60min仅占7%，而美国同期则已经达到27%38, 39。,美国跟随指南项目纳入25504名rt-PA溶栓患者， 与DTN时间60min患者相比，DTN时间60min患者院内死亡率和sICH显著降低38。建议通过加强公众健康教育，整合院前急救体系，鼓励患者或市民启用“120”急救系统，鼓励患者及急救人员使用简易卒中筛查量表，减少院前延误。医疗中心应建立院内卒中规范急诊管理体系，对于时间窗内到达医院的患者，应启动基于临床和CT平扫选择病人的静脉rt-PA溶栓流程，避免其他盲目检查，导致医疗延误；对于适合溶栓的患者，应尽量缩短获得基本检验和CT结果的时间，最终尽可能使病人 DTN时间80y的具有溶栓适应症的AIS患者，静脉rt-