培训课件-抗肿瘤药

第七章 抗肿瘤药Antineoplastic Agents,生物烷化剂,抗代谢药物,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物,肿瘤治疗的新靶点及其药物,细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物。肿瘤特点：细胞或变异细胞异常增殖，常形成肿块,肿瘤按生长特性分类,主要是根据肿瘤生长的方式、速度、有无转移、组织结构，以及对机体的危害程度等多方面的情况来区分的良性肿瘤恶性肿瘤,良性肿瘤,往往膨胀性或外生性生增殖慢边界清晰，常有包膜质地与色泽接近正常组织一般不侵袭不转移完整切除，一般不复发,多为侵袭性生长生长较快，常无止境边界不清，常无包膜通常与正常组织差别较大有侵袭与蔓延现象多有转移治疗不及时，常易复发,恶性肿瘤,浸润和转移是恶性肿瘤的最主要的特征,恶性肿瘤根据发生部位不同,癌肉瘤母细胞瘤白血病,治疗方法,手术治疗放射治疗药物治疗(化疗),抗肿瘤药的分类,按作用靶点分类:以DNA作为作用靶点的药物以有丝分裂过程作为作用靶点的药物影响蛋白质合成的药物,按其作用原理和来源可分为,氮芥类 乙撑亚胺类 （化 学） 生物烷化剂 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物 嘧啶拮抗剂 （作用机理）分 类 抗代谢药物 嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂 抗肿瘤抗生素 其 它 类 植物药有效成份 （来源),1. 生物烷化剂 Bioalkylating Agents,生物烷化剂又称烷化剂为一类使用最早的抗肿瘤药,生物烷化剂定义,在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶类)中含有丰富电子的基团如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。,药物,药物 +,体内形成,生物大分子 （DNA）,药物形成 缺电子中心（亲电性基团）,富电子大分子,共价结合,DNA 失活,（烷化）,致增长快的的细胞抑制、死亡,抗癌作用毒副作用,不良反应,生物烷化剂属于细胞毒类药物选择性不高，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有抑制作用骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等 毒性大，产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等严重的副作用还具有耐药性,生物烷化剂分类,按化学结构分为：氮芥类 盐酸氮芥 环磷酰胺 苯丁酸氮芥 美法仑、氮甲乙撑亚胺类 塞替哌甲磺酸酯及多元醇类 白消安亚硝基脲类 卡莫司汀金属铂类配合物 顺铂 卡铂三嗪和肼类,一、氮芥,烷基化部分：双(-氯乙基)氨基抗肿瘤活性的功能基载体部分: 改变可以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质提高选择性、改变抗肿瘤活性(毒性),发现,第一次世界大战期间使用的芥子气(硫芥)是一种毒气后来发现芥子气对淋巴癌有效但对人的毒性太大于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物,分 类,脂肪氮芥：盐酸氮芥芳香氮芥：苯丁酸氮芥氨基酸氮芥：美法仑、氮甲杂环氮芥：环磷酰胺,1.盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride,N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐,作用及临床用途,盐酸氮芥主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大，抗瘤谱广选择性差，只对淋巴瘤有效，毒性较大不能口服，注射剂pH需保持在3.05.0,结构改造(降低N电子云密度),氮原子引入氧：氧氮芥R进行变换同时，也降低了氮芥的抗瘤活性,2.苯丁酸氮芥,芳香氮芥当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用其钠盐,3. 氮甲:,（)-N-甲酰基-对-双(-氯乙基)氨基苯丙氨酸,结构特点,烷基化部分: 氮芥载体部分：甲酰化的苯丙氨酸,临床用途,对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效可口服,我国改造美法仑得到的产物对氨基甲酰化常常用来降低药物毒性的方法之一,4. 环磷酰胺 Cyclophosphamide,PN,N-双( -氯乙基)氨基-1-氧- 3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate又名：癌得星,1,3,结构特点,在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯,1-氧- 3-氮-2-磷杂环己烷,N,N-双( -氯乙基)氨基,内磷酰胺基,磷酰胺基,水合物,理化性质,一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末 ，失去结晶水后即液化在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解,稳定性,水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用水溶液(2%)在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用,+,设计理念,在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，于是合成了一些含磷酰胺基的前体药物,由于磷酰基吸电子基团的存在，使氮原子上的电子云密度降低氮原子的亲核性降低，则烷基化能力也降低，毒性亦降低,体内代谢：,环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用前药活化的部位在肝脏,无毒,无毒,酶促反应,非酶促反应,非酶促反应,Michael加成反应一个共轭体系与一个亲核的碳负离子进行共轭加成,消除(逆Michael加成反应),在正常组织中进行，生成无毒的化合物(酶促反应) 而在肿瘤组织中缺乏正常组织中的酶，产生的是具有较强烷基化作用的磷酰氮芥、丙烯醛和去甲氮芥(非酶促反应),强烷化剂,临床用途,本品的抗瘤谱较广主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关美司钠：HS-CH2-CH2-SO3-Na由于具有巯基（SH）可与丙烯醛结合形成无毒的化合物,二. 乙撑亚胺类:,乙撑亚胺离子是脂肪族氮芥类药物的活性中间体基于上述机理，合成了一些含乙撑亚胺结构的化合物,塞替哌(Thiotepa),1,1,1-硫次膦基三氮丙啶,临床用途,塞替哌在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌塞替哌是治疗膀胱癌的首选药物可直接注射入膀胱，效果最好,三. 亚硝基脲类:卡莫司汀 Carmustine,1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲又名卡氮芥，BCNU,2-氯乙基-亚硝基脲,临床用途,卡莫司汀具有较强的亲脂性，易透过血脑屏障进入脑脊液中抗瘤谱较广临床用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗与其它抗肿瘤药合用可增效主要副作用是迟发性和累积性骨髓抑制,四. 甲磺酸酯及多元醇类:,白消安(Busulfan),1,4-丁二醇二甲磺酸酯又名：马利兰,临床用途,非氮芥类烷化剂，甲磺酸酯基离出，形成一个碳正离子。口服吸收良好白消安临床主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗主要不良反应：消化道反应及骨髓抑制代谢速度比较慢，反复用药可引起蓄积,2. 抗代谢药物 Antimetabolic Agents,抗代谢药物的定义：通过抑制DNA合成中所需要的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物,抗代谢药物简介,在肿瘤的化学治疗上占较大的比重40%左右未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性,临床用途,抗瘤谱相对烷化剂比较窄，多用于白血病，绒毛上皮瘤的治疗。对某些实体瘤有效作用点各异，交叉耐药性较少，但仍具有骨髓、消化道毒性,结构特点及分类,抗代谢物的结构与代谢物很相似:大多数抗代谢药物是将代谢物的结构作细微的改变而得利用生物电子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O， NH2或SH代替OH等常用的抗代谢药物分为:嘧啶拮抗剂嘌呤拮抗剂叶酸拮抗剂,一、嘧啶拮抗剂:,尿嘧啶U,胞嘧啶C,胸腺嘧啶T,嘧啶拮抗剂:尿嘧啶衍生剂、胞嘧啶衍生剂,氟尿嘧啶 Fluorouracil,5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione简称：5-FU,结构特点,尿嘧啶衍生物尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快由电子等排的原理以卤原子代替氢原子以5-FU抗肿瘤作用最好,作用机制,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂氟化物的体积与原化合物几乎相等C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解分子水平代替正常代谢物,作用机制,临床应用,5-FU的抗瘤谱广对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效是治疗实体肿瘤的首选药物,二. 嘌呤抗代谢物:,腺嘌呤与鸟嘌呤是DNA与RNA的重要组分次黄嘌呤是腺嘌呤与鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤抗代谢物主要是次黄嘌呤与鸟嘌呤的衍生物,腺嘌呤A,鸟嘌呤G,巯嘌呤(Mercaptopurine),6-嘌呤巯醇一水合物简称：6-MP,结构特点,作用机制,巯嘌呤与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成,临床用途,6-MP用于治疗各种急性白血病对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效,三. 叶酸拮抗剂,叶酸是核酸合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用于抗贫血药叶酸缺乏时，白细胞减少，叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病,甲氨蝶呤(Methotrexate):,L-(+)-N-4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲氨基苯甲酰基谷氨酸简称为MTX,1,4,6,作用,拮抗剂(叶酸4-氨基，10-甲基替代)与二氢叶酸还原酶的亲和能力比二氢叶酸强1千倍几乎为不可逆地结合,二氢叶酸,四氢叶酸,叶酸辅酶F,DNA合成中所