晚期NSCLC的内科治疗现状与展望.ppt

晚期非小细胞肺癌内科治疗现状和展望,内容提要,1.概述2.对化疗的评价3.根据不同病理类型的化疗的选择4.生物靶向治疗5.化疗+靶向治疗6.维持治疗7.BIOMARK指导下的个体化治疗,概述,每年全世界新诊断病例高达1,200,000例，占全球新诊断癌症的12%到2025年,亚洲NSCLC将占80%在世界范围内，肺癌是男性和女性首位的癌症死因80%以上肺癌为NSCLC,鳞癌30%,腺癌40%,大细胞癌15%,小细胞肺癌15-20%,非小细胞肺癌的状况,1肺癌是发病率最高的肿瘤之一280%以上是非小细胞肺癌,20%小细胞肺癌3在非小细胞肺癌中,80%诊断时已是晚期4晚期NSCLC的病程为4-6月5目前只有化疗和靶向药物被证明是有效且能延长生存的药物6.化疗的MST10月,1年OS40%,药物作用特点及杀伤模式,化疗药物,肿瘤细胞直接杀伤,干扰代谢,破坏DNA,破坏结构,靶向治疗,肿瘤的间接杀伤或抑制,肿瘤特有结构,受体,因子,酶,蛋白,基因,无选择副作用大覆盖面广,有选择副作用小有局限性,正确的选择人群可能至关重要!,内科药物治疗最大的进步,对NSCLC的异质性的认识靶向药物的引入个体化治疗的开始,内容提要,1.概述2.对化疗的评价3.不同病理类型的个体化治疗4.靶向治疗5.化疗+靶向治疗6.维持治疗7.BIOMARK指导下的个体化治疗,BMJ,1995,311:899-909,化疗VSBSC(随机试验的Meta分析),SingleAgentwithRR15%inPatientswithAdvancedNSCLC,vinorelbine,Cisplatin/carboplatin,Paclitaxal/docetaxel,gemcitabine,irinotecan,铂和三代新药的二联作为一线的疗效,AuthorsRegimenNoRR%MS(mos)1-y%KellyTax/CBP20825838(SWOG9509)VNB/CDDP20228836SchillerTax/CDDP292218.131(ECOG1594)Gem/CDDP288218.136Doce/CDDP293177.431Tax/CBP290158.335ScagliottiGem/CDDP205309.837(ILCP)Tax/CBP201329.943VNB/CDDP201309.537FossellaDoce/CDDP4083211.346(TAX326)Doce/CBP406249.138VNB/CDDP4042510.141,ECOG1594-OverallSurvival,(control),一线化疗疗效进入平台期,第三代药在NSCLC的一线疗效比较Meta分析,4个Meta,包括了18个随机试验的6671例患者的信息用含吉西他滨,多西他赛,紫杉醇,长春瑞滨和不含各自药物的比较目的:4个一线药方案的比较(进展风险),Grossi,Francesco.12thWCLC,B2_07,三代药物在晚期NSCLC的进展风险Meta疾病立即进展风险,0.60.70.80.91.01.11.21.31.4,吉西他滨VS无吉西他滨,多西他赛VS无多西他赛,长春瑞滨VS无长春瑞滨,紫杉醇VS无紫杉醇,0.86(Cl95%0.76-0.97P=0.016),0.93(Cl95%0.81-1.06P=0.28),1.06(Cl95%0.92-1.21P=0.93),1.21(Cl95%1.06-1.38,P=0.0045),HR,降低立即进展风险,增加立即进展风险,2007WCLC,化疗在治疗NSCLC的地位,1合适的化疗能延长晚期NSCLC的生存2各个不同的三代新药和铂的联合未发现生存上的差异,但在疾病控制上以吉西他滨和多西他赛为好.一线周期数以4-6个为好.3非选择性化学治疗其疗效已近平台.要使疗效进一步提高：新药和治疗模式改变,内容提要,1.概述2.对化疗的评价3.不同病理类型的个体化治疗4.靶向治疗5.化疗+靶向治疗6.维持治疗7.BIOMARK指导下的个体化治疗,培美曲赛/顺铂VS吉西他滨/顺铂晚期NSCLCIII期试验1(JMDB),时间：July2004-Dec200526个国家,177个中心共1725例IIIB-IV期NSCLC主要终点:总生存(非劣效研究)预设HR上限吉西它滨/顺铂鳞癌吉西它滨/顺铂培美曲塞/顺铂,不同的二联组合在总疗效一致的情况下,可以各有所长!,内容提要,1.概述2.对化疗的评价3.不同病理类型的个体化治疗4.靶向治疗5.化疗+靶向治疗6.维持治疗7.BIOMARK指导下的个体化治疗8.小结,靶向治疗一种效/副比理想的新型药物,靶向治疗(TargetedTherapy;NovelAgent)主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶)为了与传统的细胞毒药物(cytotoxicdrugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药(cytostaticdrugs),基因变化,静息通路激活正常结构变化,功能蛋白合成指令信息传导,细胞增殖,血管生成,凋亡抑制,肿瘤转移,各种因素,症状,死亡,化学治疗,靶向治疗,根本治疗,肿瘤靶向药物的出现-进步,对症治疗,治疗的推进.NSCLC的差异,研究中的肺癌相关分子靶向药物,I期,II期,III期,Approved,吉非替尼,特罗凯,AZD2171,Bortezomib,Vandetanib,Motesanib,Sorafenib,Avastin,Matuzumab,Cetuximab,Bexarotene,Imatinib,AZD6244,Tipifarnib,Talabostat,PF-3512676,Celecoxib,Sunitinib,AS1404,VEGFTRAP,Lapatinib,RAD001,CP-751871,ABT-751,Vatalanib,Panitumumab,血管发生抑制剂,EGFR/HER抑制剂,其余分子靶向治疗药物,HKI-272,用于肺癌的靶向治疗药物,EGFR抑制剂吉非替尼(Iressa)埃罗替尼(Tarceva)Lapatinib西妥昔单抗(C-225)曲妥珠单抗(Herceptin)Pertuzumab血管生成抑制剂抗VEGF(bevacizumab)Interferon-/MarimastatZD5416,ZD6474，Su5416,Su6688EMD121974，SCH221153内皮抑素(血管抑素)沙利度胺基质金属蛋白酶抑制剂MarimastatTanomastatNeovastatPrinomastat,法尼基转移酶抑制剂sch66336，r115777蛋白激酶C抑制剂enzastaurin谷胱甘肽S转移酶抑制剂TLK286组蛋白脱乙酰酶抑制剂Pivanex维甲类bexaroteneCox-2抑制剂Celecoxib反义技术与基因治疗LY900003Oblimerson(G-3139)野生型P53疫苗gvax多靶点药物Lapatinib(GW572016),2个关键的生存试验ISEL和BR21(Phase3)(欧美人为主体的试验),2个试验都显示出了对晚期治疗失败的没有更好治疗的NSCLC的有效性,特征性人群亚洲人种非吸烟者女性腺癌EGFR突变或扩增,群体有效有效率分别为8%和8.9%中位生存分别为5.6月和6.7月,ThatcherN.Lancet,2005,366(29):1527-1537,FrancesA.NEnglJMed,2005,353(2):123-132,12.4-18.9%,18.1-24.7%,14.4-14.7%,11.9-13.9%,非特征性人群非亚洲人种吸烟者男性非腺癌,6.8-7.5%,3.9-5.3%,5.1-6.0%,4.1-4.8%,亚洲人的中位生存在10-13个月,NSCLC异质性,临床特点的背后-分子生物学特点,TKI,EGFR-TK,EGFR受体蛋白IHCEGFR基因考贝-FISHEGFR基因突变-测序,不同的表达,疗效是不一样的,晚期肺癌：我们的治疗手段在变化,个体化治疗医生选择不同类型的患者给予不同的治疗,Walgren,R.A.etal.JClinOncol;23:7342-73492005,基础研究显示不同类型及分子生物学特点的NSCLC对治疗的反应是不一样的,不同人群分别对待RR可能上升生存延长,可有不同组合,突变患者使用TKI治疗的前瞻性研究,1JCO2006;2-5ASCO2006;6ASCO2007,吉非替尼：IPASS研究设计,MokTetal.AnnalsofOncology2008,19(S8):LBA2.,入组条件：腺癌、不吸烟或少吸烟亚洲国家/地区主要终点为PFS，采用非劣效性检验并有得到优效性结果的可能次要终点为OS总共入组1212例既往未经治疗的晚期NSCLC患者,Progression-freesurvivalinITTpopulation,609453(74.4%),608497(81.7%),NEvents,HR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p0.0001,Gefitinib,Gefitinibdemonstratedsuperiorityrelativetocarboplatin/paclitaxelintermsofPFS,PrimaryCoxanalysiswithcovariatesHR1impliesalowerriskofprogressionongefitinib,Carboplatin/paclitaxel,MoketalESMOLBA2,2008,Gefitinib,HR=0.19,95%CI0.13,0.26,p0.0001No.eventsM+=97(73.5%)No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,95%CI0.57,1.06,p=0.1103No.eventsM+=111(86.0%)No.eventsM-=70(82.4%),0,4,8,12,16,20,24,Timefromrandomisation(months),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,ProbabilityofPFS,GefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85),Hazardratio1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-groupM+,mutationpositive;M-,mutationnegative,IPASS:PFS与EGFR基因突变状态,Gefitinib,HR=0.19,95%CI0.13,0.26,p0.0001No.eventsM+=97(73.5%)No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,95%CI0.57,1.06,p=0.1103No.eventsM+=111(86.0%)No.eventsM-=70(82.4%),0,4,8,12,16,20,24,Timefromrandomisation(months),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,ProbabilityofPFS,GefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85),Hazardratio1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-groupM+,mutationpositive;M-,mutationnegative,IPASS:PFS与EGFR基因突变状态,EGFR突变和野生型的疗效,GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013,Overallresponserate(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),疗效的差异是有无EGFR突变,突变频率越高的人群疗效越好,反之相反.由此可看出这是两种不同的肿瘤,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,04812162024,G-CP-,PFS:EGFR突变VSEGFR无突变,0.0,0.4,0.2,0.6,0.8,1.0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.4,0.2,0.6,0.8,1.0,4,8,12,16,20,24,0,0,月,HR(95%Cl)=0.48(0.36,0.64)p0.0001,HR(95%Cl)=2.85(2.05-3.98)p0.0001,PFS,EGFR突变者,EGFR无突变者,EGFRmutationpositivestatusandclinicalcharacteristics,BR-21III期临床试验,KRAS突变降低生存,TRIBUTE研究：KRAS突变与生存,EberhardDAetal.JClinOnco,2005,对具有活化EGFR突变或基因扩增或不吸烟的晚期或转移性NSCLC患者一线治疗采用厄洛替尼+/-化疗；如已知KRAS突变,则不推荐厄洛替尼治疗,TKI小结,ISEL和BR-21显示：TKI能降低化疗失败以后患者的死亡风险,但根据其临床特点降低的程度是不一样的.EGFR基因突变频率,与性别、吸烟的程度和组织学类型相关.这部分特征人群TKI的疗效等同一线化疗.对于TKI,EGFR基因突变是疗效的阳性预测指标;KRAS基因突变是疗效的阴性预测指标.,内容提要,1.概述2.对化疗的评价3.不同病理类型的个体化治疗4.靶向治疗5.化疗+靶向治疗6.维持治疗7.BIOMARK指导下的个体化治疗8.小结,(1)化疗和TKI的联合(EGFR-TKI),EGFR-TKI化疗例数化疗OS化疗/TKIOS获益吉非替尼Cb/Pac10379.9m9.2mNO吉非替尼Cis/Gem10939.9m10.9mNO厄罗替尼Cb/Pac105910.5m10.6mNO厄罗替尼Cis/Gem117210.2m9.9mNO,化疗+TKI=NO!,2.化疗+VEGF单抗一线治疗NSCLC,抗血管生成治疗是目前最引人瞩目的热点促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤局部微环境，尤其是缺氧的改善，使更利于药物的传送,从而减少化疗耐药，因此可能使生存时间延长,(2)ECOG4599TRIAL(III期随机),878例NSCLC未行化疗非肺鳞癌无咯血无脑转移,随机入组,卡铂AUC6紫杉醇200mg/m2贝伐单抗15mg/kg,卡铂AUC6紫杉醇200mg/m2,RRPFSOS,29%6.4m12.3m,13%4.8m10.3m,p0.00010.0001=0.013,(死亡23VS9),SandlerAB.ASCO2005,AbsLBA4,贝伐单抗+化疗一线治疗非鳞NSCLC：ECOG4599(MST),12mo.24mo.MS43.7%16.9%10.251.9%22.1%12.3,HR:0.77(0.65,0.93)p0.007,Probability,A.B.SandlerWCLC2005(O-086a),首个证实对此类患者一线治疗中位生存期可超过12个月的III期研究,ECOG4599亚组分析(老年),TotalNo有效率无进展生存中位生存(p)3-5ToxicitiesTRD,70(224)PC17%4.9m12.1m(p=0.4)61%(p0.001)2PCB29%5.9m11.3m87%7,RamalingamSS.JCO,2008,26(1):60-5,贝伐单抗+GCVSGCIII期1B017704（AVAIL）,1043例晚期或复发非鳞-NSCLCECOGPS0-1无脑转移chemonaive,随机入组,健择1250mg/md1,8顺铂75mg/md13weeksx6周期贝伐单抗7.5mg/kg,健择1250mg/md1,8顺铂75mg/md13weeksx6周期贝伐单抗15mg/kg,健择1250mg/md1,8顺铂75mg/md13weeksx6周期,RRPFSMS,34%6.7m13.6m,30%6.5m13.4m,20%6.1m13.1m,PFS-HR,3:10.752:10.82(0.62,0.90)(0.68,0.98),ReckM.JCO,2009,27:1227-1234,化疗和抗血管生成单抗的联合,E4599非鳞癌850例,AVAIL非鳞癌1043例,CPCP/贝伐单抗15,GPGP/贝伐单抗7.5GP/贝伐单抗15,RRPFSOS,15%4.510.335%*6.2*12.3*,20%6.113.1m34%*6.7*13.6m30%6.5*13.4m,E4599目前是唯一的1个NSCLC中化疗和抗血管靶向单抗药物联合阳性结果的随机试验,GenentechPressrelease,April20,2008ESMO2008,LBA1,ManegoldC,化疗是基础,PS0-1晚期NSCLC患者，化疗+Bevacizumab联合/单用化疗仍是一线治疗的首选,(3)顺铂/长春瑞滨/C225VS顺铂/长春瑞滨III期随机试验1(FLEX),RPirkerA.ASCO,2008,PartII,1006s,Abs3.,1125例NSCLCIIIB-IV期ECOGPS0-2ChemonaiveEGFR可测得阳性,随机入组,C225400mg/m/d1C225250mg/m/weeklyN25mg/m/d1,8P80mg/m/d1,N25mg/m/d1,8P80mg/m/d1,主要终点OS,（3）FLEX(EMR62202-046)一线治疗b/期NSCLC的随机、期研究,n=557,n=568,FLEX(EMR62202-046)一线治疗b/期NSCLC的随机、期研究,结论:联合治疗对高加索人总生存期的改善优于亚洲人，而且独立于组织学分型，不过亚洲人总生存期较长,FLEX(EMR62202-046)一线治疗b/期NSCLC的随机、期研究,C225/NVB/DDP亚组分析,三周内出现痤疮样皮疹,早发皮疹亚组290无早发皮疹亚组228有效率44%28%无进展生存(月)5.44.3总生存期(月)15.08.8(HR0.631P0.001),ASTRO2008,PS0-2晚期NSCLC患者，满足Cetuximab治疗条件，Cetuximab+Vinoreibine/cispiatin作为一线治疗,化疗和靶向单抗的联合小结,E4599和FLEX是目前为止唯有的2个化疗和靶向单抗联合和单独化疗比较生存出现阳性结果的试验E4599中回顾性研究显示老年加用贝伐单抗不获益.FLEX中回顾性研究或相似研究显示3周内早发皮疹可从西妥昔中获益任何加用单抗治疗的患者都应符合试验中的入组条件才可得出同样的获益结果,晚期NSCLC一线治疗进展,NSCLC,BJC1995化疗VSBSC,NSCLC,铂为基础二联方案,非鳞癌,2005ASCOE4599铂二联/贝伐,2007WCLCJMBD力比泰/顺铂VS健择/顺铂,2008ASCOFLEX爱必妥/化疗VS化疗,不吸烟腺癌,2008ESMOIPASS易瑞沙VS化疗,EGFR+,标准治疗,基础治疗,不同组织学,内容提要,1.概述2.对化疗的评价3.不同病理类型的个体化治疗4.靶向治疗5.化疗+靶向治疗6.维持治疗7.BIOMARK指导下的个体化治疗,传统晚期NSCLC的治疗模式,诊断,CR/PR/SD,一线治疗含铂两药化疗(46周期),治疗间期,PD,二线治疗直到PD,死亡,如明确有EGFR活化突变或基因扩增且患者无吸烟史，可考虑EGFRTKI化疗方案。,NCCN中文版2008年第一版,晚期NSCLC治疗新模式,一线化疗未PD的患者继续接受治疗可能延缓疾病进展延缓症状恶化延缓死亡时间,诊断,一线治疗含铂两药化疗(46周期),CR/PR/SD,维持治疗的治疗模式,化疗后有效人群(CR+PR+SD),维持治疗,BSC,二线治疗,了解PFS及生存情况决定治疗模式,一种选择,培美曲塞的维持治疗III期多中心随机对照试验,663例IIIB-IV期NSCLCPS0-14周期铂类方案获(CR,PR,SD),2:1随机入组,培美曲塞500/m/d1BSC3周重复至PD,安慰剂/d1BSC3周重复,B12,folateanddexamethasonegiveninbotharms,PFS,CiuleanuTE.ASCO2008,Abs8011,无进展生存曲线PFS,24%censored,HR=0.599(95%CI:0.490.73)p0.00001,Time(months),Progression-freeprobability,Pemetrexed:4.04mos(95%CI:3.064.44),Placebo:1.97mos(95%CI:1.542.76),生存曲线(初步的)N=663,Time(months),Survivalprobability,HR=0.798(95%CI:0.631.01)p=0.060,55%censored,不同组织学的疗效,*Clinicalresponse(CR+PR+SD)wassignificantlyimprovedwithpemetrexedvsplacebointheintent-to-treatpopulation(49%vs29%,p0.001).,培美曲塞维持治疗小结,从整体来说培美曲塞是在维持治疗中最接近延长生存的化疗药物,而在非鳞癌中维持治疗明显延长生存,在腺癌中中位生存可达16.4个月.,维持小结,二线有效的药物作为维持是有理由的维持必须是有选择的(肿瘤类型及患者的情况)延长PFS可能意味延缓症状的出现,延长生存意味着治疗模式的合理性,目前的一、二线选择,1NSCLC铂二联是基楚用药2非鳞癌可选治疗培美曲塞/顺铂铂二联+/-贝伐单抗铂二联+/-西妥昔(EGFR+)3鳞癌可选治疗GP二联+/-西妥昔(EGFR+)4不吸烟/EGFR基因突变/EGFR基因扩增TKI+/-化疗5二线选择仍是多烯他赛培美曲塞吉非替尼厄罗替尼,内容提要,1.概述2.对化疗的评价3.不同病理类型的个体化治疗4.靶向治疗5.化疗+靶向治疗6.维持治疗7.BIOMARK指导下的个体化治疗,化疗生物标记物(BIOMARK)的进展,药物遗传学：研究与药物反应性/毒性相关的个体间DNA序列/基因多态性的差异。,药物基因组学：将全基因组技术（即基因表达数据）用于预测一个患病个体对一个/一组药物的敏感性或抵抗性。,传统化疗药物的分子标记物,ERCC1RRM1TS-tubulin通过检测ERCC1，RRM1，B-tubulin，TS等基因可以有效选择最合适得化疗药,ERCC1用于判断是否合适铂类用药：,参与最重要的DNA修复途径核苷酸切除修复诱导ERCC1基因水平下调可增加肿瘤对铂的敏感性，反之可产生对铂的耐药对IALT试验进行回顾性研究表明：只有ERCC1低表达者受益于顺铂辅助化疗对于未接受辅助化疗的患者，ERCC1高表达者生存期长于低表达患者,OlaussenKA,etal.NEngJMed,2006,355:983-991.,ERCC1(Excisionrepaircross-complementationgroup1):切除修复交叉互补基因1,依据ERCC1表达设计的药物对照研究(第一个III期试验),444例IV期NSCLC均有组织标本,1:2随机入组,对照组多西他赛顺铂,ERCC1低表多西他赛顺铂,ERCC1高表多西他赛吉西他滨,ERCC1mRNA表达,有效率,39.3%,50.7%,ERCC1检测,结论:ERCC1的检测可预测多西他赛/顺铂的疗效,CoboM.JCO,2007,25(19):2747Spain,PrimaryobjectiveRR,正在进行的III期试验,SpanishLungCancerGroupNCT00617656,768例晚期NSCLCChemonaiveECOGPS0-1,随机入组,对照组多西他赛顺铂21天重复X6,BRCA1低,BRCA1中,BRCA1高,吉西他滨/顺铂,多西他赛/顺铂,多西他赛,TTP,RRM1用于判断是否合适吉西他滨用药,参与DNA合成及吉西他滨