中枢神经系统药物药理-3.ppt

1,重点掌握：镇痛药吗啡中枢兴奋药咖啡因解热镇痛抗炎药乙酰水杨酸,作用于中枢神经系统的药物药理,2,疼痛疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。疼痛分类(痛觉冲动发生部位):躯体痛:身体表面和深层组织-锐痛、钝痛内脏痛神经痛,第十六章镇痛药,3,躯体疼痛的分类,4,缓解疼痛药物分类(用途):,1.镇痛药:,2.解热镇痛抗炎药:3.局麻药和抗抑郁药,作用于CNS,选择性抑制或消除痛觉.减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识.镇痛作用强大,反复用易成瘾.代表药：吗啡,抑制体内前列腺素的生物合成，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用。用于各种钝痛,无成瘾性。,5,镇痛药分类,阿片生物碱类镇痛药（受体激动药、受体部分激动药等）其它镇痛药,6,阿片类镇痛药,作用于中枢神经系统的镇痛药,阿片生物碱（吗啡、可待因）人工合成镇痛药（度冷丁）,特点:镇静时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用大，反复应用易于成瘾。,7,与局麻药、全麻药的区别作用意识其他感觉及运动局麻药局部清楚减弱全麻药吸收丧失丧失镇痛药吸收清楚不影响,8,阿片受体激动药,来源及构效关系：阿片类生物碱:按化学结构分为：菲类：吗啡，可待因镇痛作用异喹啉类：罂粟碱平滑肌松弛作用人工合成:哌替啶(morphine),吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表.,是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有吗啡，可待因等20余种生物碱。,9,10,历史：吗啡来源于罂粟。几千年前，在古希腊、埃及、罗马的史书就有罂粟特征和使用的记载。1803年德国药剂师从阿片中分离出了吗啡。近百年前，人们就已知道吗啡能够显著缓解重度疼痛，因此人们将吗啡称为“上帝自备之药”。时至今日，它仍被用作为强效镇痛的标准对照药。吗啡在阿片生物碱中含量最高，约为10，为阿片镇痛的主要成分。,第一节吗啡（morphine）,11,1、A、B、C环构成基本骨架（含有四个双键的氢化菲核）；2、-N-甲基哌啶环与环B稠合；3、氧桥连接环A和环C；4、环A上的酚羟基和环C上的醇羟基被不同基团取代后，取代后分子具有不同的药理作用；5、环A上的酚羟基被甲氧基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为吗啡的拮抗药-纳络酮,吗啡结构:,17-甲基-3-羟基-4，5a-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6a-醇,12,13,吗啡衍生物,可待因(甲基吗啡),14,吗啡衍生物,海洛因（二乙酰吗啡）,15,吗啡衍生物,纳洛酮,17-烯丙基-4,5a-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮,16,埃托啡,动物中镇痛效力为吗啡的一千一万倍，人体为200倍用于大动物得捕捉对阿片受体有高亲和力,吗啡衍生物,17,Morphine类似物的结构特征,平坦的芳环碱性中心有哌啶或类似于哌啶的空间结构烃基突出于平面的前方。,18,镇痛药的构象,19,阿片碱与阿片受体作用图象,20,吗啡体内过程：1口服易吸收，肝脏灭活,生物利用度降低230与血浆蛋白结合，少量进入中枢3部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合失效部分形成吗啡6单葡萄糖醛酸甙活性加强，T1/2延长4代谢产物从肾脏和乳汁排出并透过胎盘,21,药理作用,中枢作用镇痛、镇静、欣快抑制呼吸其他:缩瞳、镇咳、呕吐等平滑肌兴奋心血管系统其他,22,药理作用：1中枢作用：镇痛，镇静慢性钝痛间断性锐痛抑制呼吸镇咳：其它中枢作用：,镇痛不影响意识和其它感觉，有明显的欣快感,机制：降低呼吸中枢对血液中的CO2张力的敏感性抑制脑桥呼吸中枢,抑制咳嗽中枢，作用于延脑的孤束核的阿片受体,缩瞳：作用于中脑前盖核的阿片R，兴奋动眼神经缩瞳核，进而兴奋延脑的CTZ，引起恶心呕吐促进垂体后叶释放抗利尿激素,23,2平滑肌作用：兴奋胃肠道平滑肌，作用强持久，便秘胃窦部及十二指肠的平滑肌张力，胃排空时间肠平滑肌张力推进性蠕动回盲部肛门括约肌张力消化液的分泌抑制，食物消化延迟中枢抑制，便意迟钝,胆道平滑肌痉挛胆绞痛输尿管平滑肌收缩肾绞痛膀胱括约肌张力尿潴留支气管平滑肌收缩，诱发哮喘3心血管作用：4.其他:免疫抑制血管扩张，血压下降,24,25,吗啡的镇痛作用机制：药物与不同脑区的阿片受体结合，形成突触前抑制,阻断痛觉传导。,Morphine是、三种受体亚型的激动剂作用强度,26,镇痛药激动阿片受体,激活脑内“抗痛系统”,阻断痛觉传导,产生中枢性镇痛作用,体内抗痛系统：脑啡肽神经元,脑啡肽,阿片受体组成.,阿片受体在脑内分布广泛：脊髓胶质区,丘脑内侧,脑室,导水管周围灰质：疼刺激传入,疼整合和感受,边缘系统和蓝斑核：情绪和精神活动有关,中脑盖前核：与缩瞳有关,延脑孤束核：镇咳,呼吸抑制,中枢交感张力降低脑干极后区：孤束核,迷走神经背核;与胃肠活动有关,27,脑啡肽,1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins），均为五肽亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）在脑内分布与阿片受体分布相似与阿片受体结合后产生Morphine样作用甲硫氨酸脑啡肽体内含量高，其活性为亮氨酸脑啡肽的5倍随后又在垂体中分离出-内啡肽（-endorphin,31肽）和-内啡肽（-endorphin，16肽）已发现与Morphine作用相似的肽类20多种,28,1镇痛急性锐痛心梗引起的心绞痛内脏绞痛解痉药,临床应用,2心源性哮喘3止泻,心源性哮喘左心衰急性肺水肿,呼吸困难.需强心、利尿、扩血管等综合治疗除用强心苷,氨茶碱外,用吗啡,29,不良反应,1.头晕,恶心,呕吐,便秘,胆绞痛,呼吸抑制,2.耐受性,成瘾.一旦停药,有戒断症状.如兴奋,失眠,震颤,流泪,流涕,腹泻,虚脱,戒断症状与蓝斑核NA能神经元活动增强有关,可乐定抑制蓝斑核放电,缓解吗啡戒断症状,30,3.急性中毒,昏迷,缩瞳,呼吸抑制,休克.纳洛酮对呼吸抑制有显效,禁忌证,禁用于哺乳期妇女止痛,禁用支气管哮喘,肺心病,颅外伤等。,31,可待因(甲基吗啡)1可待因在阿片中含量为5，在体内脱甲基后转变为吗啡2镇痛，脱甲基后转变为吗啡，但镇痛作用比吗啡弱(1/101/12),比解热镇痛药强3镇咳作用比吗啡弱(1/4).,32,哌替啶（度冷丁、杜冷丁）,第二节人工合成的镇痛药,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯,33,药理作用：1中枢作用镇痛，镇静，镇痛效力低于吗啡，镇痛的同时产生欣快抑制呼吸，作用强度与吗啡相似其它中枢作用：A轻度抑制咳嗽中枢B兴奋CTZC增强前庭器官的敏感性,34,2心血管系统：体位性低血压3平滑肌作用：兴奋胃肠道平滑肌作用弱于吗啡，作用时间短，不引起便秘对胆道平滑肌的作用弱于吗啡，对正常的支气管平滑肌治疗量时无影响对妊娠末期的子宫正常的节律收缩无影响,35,1镇痛:可代替吗啡，用于各种剧痛，如对创伤、手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌症痛等2.心源性哮喘和肺水肿:可用来代替吗啡。3.麻醉前给药人工冬眠:和氯丙嗪、异丙嗪使用组成冬眠合剂，发挥镇静、镇痛、麻醉作用,临床应用：,36,1耐受性及成瘾性比吗啡弱2剂量过大引起惊厥等中枢兴奋症状，中毒时纳洛酮不能对抗惊厥作用，需合用巴比妥类药,不良反应,37,不良反应:眩晕,恶心,大量引起呼吸抑制,血压上升;有时引起焦虑,喷他佐辛(部分受体激动剂）,1.合成镇痛药，主要激动,受体;又可拮抗受体,2.具有镇痛作用,呼吸抑制作用;兴奋胆道括约肌的作用较弱,3.大剂量可以加快心率，升高血压,4.成瘾性小,38,镇痛药的比较,吗啡完全强45hr哌替啶完全吗啡的1/1024hr芬太尼完全吗啡的80倍0.51hr喷他佐新部分吗啡的1/324hr（镇痛新）二氢埃托啡完全吗啡的1.2万倍2hr烯丙吗啡部分,名称受体类型激动剂类型镇痛特点维持时间,39,阿片受体的拮抗剂纳洛酮作用特点：1结构与吗啡相似2与阿片受体的亲和力比吗啡和脑啡肽强，无内在活性3小剂量可翻转阿片类的作用，成瘾者出现戒断症状4应用：阿片类急性中毒、抗休克,17-烯丙基-4,5a-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮,40,第十七章中枢兴奋药,1.定义：能提高CNS机能活动的一类药。,2.分类：按作用部位分,（1）主要兴奋大脑皮层的药，如咖啡因；（2）主要兴奋延脑呼吸中枢的药，如尼可刹米、山梗菜碱等；（3）主要兴奋脊髓的药，如士的宁(马钱子碱);,41,42,甲基黄嘌呤类,W.JIN,咖啡因（caffeine)茶碱(theophylline)可可碱（theobromine),Theobromacocoa,第一节主要兴奋大脑皮质的药物,43,甲基黄嘌呤类,茶碱；1,3-二甲基黄嘌呤,黄嘌呤,咖啡因;1,3,7-三甲基黄嘌呤,可可碱；3,7-二甲基-黄嘌呤,44,咖啡因又称咖啡碱，是咖啡、茶叶和可可三大饮料中的一种主要生物碱。此外，还含有茶碱、可可碱，化学结构都属于黄嘌呤类，药理作用相似。咖啡因中枢兴奋作用较强，主要用作中枢兴奋药，茶碱则松弛平滑肌作用较强，主要用作平喘药。可可碱作用较弱，无临床应用价值。,45,作用机制,抑制磷酸二酯酶（PDE）的活性，减少cAMP的分解,使心肌、平滑肌细胞内cAMP浓度升高而发挥作用。加强大脑皮层的兴奋过程。,46,药理作用,1.对CNS的兴奋作用：一杯咖啡或茶里含有大约100-150mg咖啡因。（1）小剂量：兴奋大脑皮层，振奋精神；（2）大剂量：兴奋呼吸中枢，使呼吸加深加快。,47,2.对心血管作用：对血压影响不大。原因是：（1）兴奋心脏，使心力，心输出量；（2）直接扩张冠状A和肾A血管，但对脑血管有收缩作用。,3平滑肌有较弱的松弛胆道和支气管平滑肌作用。咖啡因的化构与腺苷类似，可竞争性拮抗腺苷受体和抑制PDE，使cAMP增加。,48,4.其他:（1）促进胃酸分泌，诱发或加重溃疡。（2）利尿作用。通过增加心输出量和直接扩张肾血管，而使肾血流量增加，直接抑制肾小管的重吸收。,49,不良反应口服1g以上可见中枢兴奋，激动、不安、失眠、心悸、呼吸加快；长期饮用含咖啡因的饮料，可产生习惯性甚至依赖性。,临床应用1.中枢性呼吸抑制（严重传染病、镇静催眠药过量引起的）：用较大剂量。2.偏头痛：合用麦角胺。,50,第二节兴奋延髓呼吸中枢的药物,作用特点1、兴奋延脑呼吸中枢，使呼吸加深加快。原因:(1)直接兴奋呼吸中枢;(2)间接作用通过刺激颈动脉体化学感受器反射性地兴奋呼吸中枢;(3)提高呼吸中枢对CO2的敏感性。2、用于中枢性呼吸衰竭，但对呼吸肌麻痹所引起的呼吸抑制无效。,尼可刹米（可拉明）,N，N-二乙基烟酰胺,51,二甲弗林（回苏灵）直接兴奋呼吸中枢，作用比尼可刹米强100倍，适用于各种原因引起的中枢性呼吸抑制。剂量过大可引起肌肉震颤和惊厥。安全范围窄。,52,作用快，弱而短暂。对呼吸中枢无直接兴奋作用，而是通过刺激颈动脉体化学感受器而反射性地兴奋延脑呼吸中枢。.用于新生儿窒息和一氧化碳中毒等。,山梗菜碱（洛贝林）,2-1-甲基-6-(-羟基苯乙基)-2-哌啶基苯乙酮盐酸盐,53,第十八章解热镇痛抗炎药与抗痛风药,定义是一类具有解热、镇痛作用的药物，大多数还有抗炎、抗风湿作用。其抗炎作用与糖皮质激素不同，故称为非甾体抗炎药（NSAIDS）。,第一节解热镇痛抗炎药,54,（一）解热作用,【特点】1.降低高热病人的体温，对正常人体温无影响。与氯丙嗪不同，氯丙嗪直接抑制下丘脑体温调节中枢的调节功能，在物理降温配合下，可降低高热和正常体温。2.作用部位在中枢。通过抑制体温调节中枢，主要影响散热。,一、共同的药理作用解热作用、镇痛作用和抗炎作用。,氯丙嗪;2-氯-10-(3-二甲胺基丙基)吩噻嗪盐酸盐,55,解热镇痛药的解热机制,5，8，11，14-二十碳四烯酸,CH3(CH2)4(CH=CH-CH2)4(CH2)2COOH,前列腺素,56,发热当外热原(微生物、内毒素等)进入机体后刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白介素1）作用于下丘脑前部PG合成与释放刺激体温调节中枢调定点上移体温。,3.机理：抑制中枢环加氧酶(COX),使PG(前列腺素)合成减少从而发挥解热作用。其解热作用的强弱与抑制COX活性呈正相关。,发热是机体的一种防御反应，也是诊断疾病的依据之一。由于T过高能消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，解热对症疗法很有必要。,57,(二）镇痛作用,【特点】1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和成瘾性。3.作用机理：抑制炎症部位PG合成，作用部位在外周。,58,疼痛,59,（三）抗炎、抗风湿作用,除苯胺类外，都可以控制风湿，类风湿病的症状，不能根治，也不能控制并发症。,机理抑制环加氧酶（COX）PG合成减少，产生抗炎、抗风湿作用。PG是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。,60,COX有两种同工酶：COX1与COX2，两者为同分异构体。COX1存在于血管、胃和肾等组织，可参与血管张力的调节等一些生理反应。COX2则存在于炎症组织中，由细胞因子和炎症介质诱导产生。,解热、镇痛、抗炎作用与抑制COX2，使PG合成减少有关。,61,62,二、药物分类：按其结构不同分,1.水杨酸类，如阿司匹林；2.苯胺类，如扑热息痛；3.吡唑酮类，如保泰松；4.其他有机酸类，如吲哚美辛。,63,一、水杨酸类,乙酰水杨酸（阿斯匹林，Aspirin）,【体内过程】,1.易吸收，其吸收度和溶解度与胃肠pH有关。与血浆蛋白结合率高达80%90%。2.主要经肝药酶代谢，大部分代谢物质与甘氨酸或葡萄糖醛酸（少部分）结合，由肾排泄；,3.可通过血脑屏障及胎盘屏障；4.尿液的pH变化对其排泄影响大。,在碱性尿中药物易排出。故同服碳酸氢钠可促其排泄。尿呈酸性时药物排出减少。,64,【药理作用】,1.解热、镇痛,有较强的解热镇痛作用，常与其他解热药配成复方（APC），用于头痛、牙痛、肌肉痛及感冒发热等。,2抗炎抗风湿,抗炎、抗风湿作用较强，且随剂量增加而增强。用于风湿性及类风湿性关节炎。应根据患者用药后的反应及监测患者血药浓度确定给药剂量及给药间隔时间。血药浓度比一般解热镇痛用量大12倍。,65,阿斯匹林抑制血小板聚集作用机制图解,3抗血栓形成（小剂量）,机理抑制环加氧酶，使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。主要用于防止冠脉血栓和脑血栓的形成、急性心肌梗死等。,66,阿斯匹林高浓度时能抑制血管壁中PG合成酶，使PGI2合成减少，促进血栓形成。这是因为PGI2是TXA2的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。故防止血栓形成宜采用小剂量（40-80mg/日）；治疗缺血性心脏病（心梗）及和冠心病。,根据分子中五元脂肪环上取代基(主要是羟基和氢)的不同将PG分为A、B、C、D、E、F等类型，分别用PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF等表示；分子中侧链的双键数则标在E或F等的右下角，如上侧链和下侧链分别有一个双键，则称做PGE2或PGF2；,67,【不良反应】,1.胃肠道反应：最常见。表现为上腹不适、胃出血（无痛性出血）及加重胃溃疡。胃溃疡患者禁用。,原因：口服可直接刺激胃粘膜；血浓度高则兴奋CTZ；抑制胃粘膜PG合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。,68,2.凝血障碍：出血时间延长，用VitK防治。与抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有关。,措施：饭后服药，同服抗酸药或服用肠溶片可减轻。,69,3.过敏反应：偶见荨蔴疹、血管神经性水肿、过敏性休克。某些可诱发哮喘-阿斯匹林哮喘。因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代谢产物增多导致支气管痉挛，诱发哮喘。,4瑞夷综合征：多见于极少数患病毒性感染伴有发热的青少年，虽少见，但可以致死。其表现为开始有短期发热等类似急性感染症状。,70,5.水杨酸反应（5g/d）：表现有头痛、头晕、耳鸣、视、听力减退，重者精神紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。,停药，静脉注射碳酸氢钠加速水杨酸排泄。,71,1.本药与双香豆素合用，因蛋白置换作用，可使游离型双香豆素的血浓度提高，增强其抗凝作用，易致出血；2.本药与肾上腺皮质激素合用，可使激素抗炎作用增强，但可诱发和加重溃疡；,【药物相互作用】,3.本药与口服降糖药（甲磺丁脲）合用，可增强其降血糖作用，易致低血糖反应。4.与呋噻米合用，可使后者排泄减慢，易致蓄积中毒。,72,二、其他解热镇痛抗炎药苯胺类、吲哚乙酸类、吡唑酮类等。,虽然结构各异，但作用机制均与抑制PG合成有关。均具有解热镇痛作用，而抗炎作用以吲哚美辛较强，一些有机酸的抗炎作用中等，苯胺类无抗炎作用。可用于解热，消除各种慢性钝痛，治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎等。,73,对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚为非那西丁的体内代谢产物，非那西丁毒性大（肾脏及血红蛋白），已不单用。,（一）苯胺类,非那西丁;对乙酰氨基苯乙醚,扑热息痛；对乙酰氨基酚,74,特点1.无抗炎、抗风湿作用；2.