微生物与健康-艾滋病.ppt

微生物与人类健康艾滋病毒与艾滋病（AIDS）,一、艾滋病的概念,艾滋病全称为获得性免疫缺陷综合症简写为AIDS（acquiredimmunodeficiencysyndrome）,由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的以T细胞免疫功能缺陷为主的一种混合免疫缺陷病,特征：a.获得性（acquired）b.免疫缺陷（immunodeficiency）c.综合性（syndrome）,人类免疫缺陷病毒,HumanImmunodeficiencyVirus,HIV-1,分二型,HIV-2,1981年6月美国CDC首次报道了5例.1983年和1984年从AIDS患者分离到病毒，于1986年正式称为人类免疫缺陷病毒,含有反转录酶的RNA病毒,艾滋病概念艾滋病全称即获得性免疫缺陷综合征，是由人类免疫缺陷病毒（HIV）或称艾滋病病毒引起，导致感染者免疫功能的部分或完全丧失，CD4T淋巴细胞数目减少，继而发生机会性感染和机会性肿瘤等，临床表现多种多样。艾滋病是一种传播速度快，病死率极高，目前无法治愈但可以预防的传染性疾病。,二、艾滋病的病因人类免疫缺陷病毒(HIV),1.艾滋病的发展史,1981年6月5日美国疾病控制中心公布了5例令人震惊的、前所未闻的病例报告,1982年这种新的疾病被命名为“获得性免疫缺陷综合症”(Aquiredimmuno-deficiencySyndrome)缩写为AIDS，中文译为“艾滋病”,1983年，发现了艾滋病的病原体,1986年,世界卫生组织将艾滋病病原体命名为人类免疫缺陷病毒,历年世界艾滋病日主题：1988全球共讨，征服有期JointheWorldwideEffort1989我们的生活，我们的世界让我们相互关照OurLives,OurWorldLetsTakeCareofEachOther1990妇女和艾滋病WomenandAIDS1991共同迎接艾滋病的挑战SharingtheChallenge1992预防艾滋病，全社会的责任ACommunityCommitment1993时不我待，行动起来TimetoAct1994艾滋病和家庭AIDSandtheFamily,1995共享权益，共担责SharedRight,SharedResponsibilities1996同一世界，同一希望OneWorld,OneHope1997生活在有艾滋病世界中的儿童ChildrenLivinginaWorldwithAIDS1998青少年：迎战艾滋病的生力军ForceforChange:WorldAIDSCampaignwithYoungPeople1999倾听，学习，尊重Listen,Learn,Live!2000男士，责无旁贷MenMakeaDifference2001你我同参与IcanandYou2002相互关爱，共享生命Live,letLive,20世纪80年代末,美国的艺术家们用红丝带来默默悼念身边死于艾滋病的同伴们.在一次世界艾滋病大会上,艾滋病病毒感染者和病人齐声呼吁人们的理解,此时,一条长长的红丝带被抛在会场上空,支持者们将红丝带剪成小段,并用别针将折叠好的红丝带别在胸前.红丝带:象征着我们对艾滋病病毒感染者和病人的关心与支持象征着我们对生命的热爱和对平等的渴望象征着我们要用心来参与与预防艾滋病的工作,2.艾滋病巨大危害及蔓延特点,特点：a.速度快，每天8500人感染b.从农村蔓延到城市c.发展中国家患病率高，95来自发展中国家d.亚洲地区，特别是南亚呈上升趋势,3.艾滋病的病原体,1983年，美国国立肿瘤研究所罗伯特.加罗教授(RobertGallo)等人与法国巴斯德研究院的卢克.蒙塔格尼(LucMontagniev)几乎同时发现了艾滋病的病原体,1986年7月25日，国际卫生组织将艾滋病的病原体命名为人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirusHIV）,HIV-2：分离出的时间较晚，与猴免疫系统病毒的同源性较高，其致病能力较弱，主要起源于西非，结构同HIV1基本相同,目前研究已知HIV病毒分为两个类型,HIV-1：发现早、致病力强，主要起源于中非，流行分布于世界各地，目前的艾滋病患者主要都是由于HIV-1感染造成的,4、HIV病毒的致病机理,直接杀伤：HIV病毒进入细胞,在细胞内大量增殖,导致感染细胞破裂。间接杀伤免疫系统对健康T4淋巴细胞的攻击T4细胞无反应性编程性细胞死亡(apoptosis),3、HIV病毒的生活史,HIV（humanimmunodeficiencyvirus）-人类免疫缺陷病毒,HIV呈袋状球形，直径约150毫微米，包膜由一薄层脂类构成，具有抗原性,病毒模拟图,形态结构,RNA病毒,具有逆转录酶、核酸内切酶及整合酶,有包膜gp120(能与CD4分子结合)gp41,生物学性状,双层衣壳，内层为衣壳蛋白P24，外层为内膜蛋白P17,(易变异性，使HIV易发生免疫逃避),HIV模型图,脂双层膜,gp120,gp41,包膜糖蛋白,p24衣壳蛋白,p17内膜蛋白,p7核衣壳蛋白,反转录酶,蛋白酶,整合酶,模拟电镜下观察的HIV,艾滋病病毒模式图,结构图,艾滋病病毒的生活周期,HIV在宿主体内复制示意图,HIV的复制,首先病毒的逆转录酶以病毒RNA为模板，经逆向转录产生互补的负链DNA，形成RNA:DNA中间体。然后由RNA酶H水解去除中间体中的RNA，再由负链DNA为模板合成正链DNA，组成双链DNA。在病毒整合酶的协助下，双链DNA(前病毒)整合到细胞染色体中，呈潜伏状态。当前病毒活化后，在宿主细胞的RNA多聚酶作用下，由前病毒DNA转录形成病毒子代RNA与mRNA，mRNA翻译出子代病毒蛋白.RNA与子代病毒蛋白装配成核衣壳，最后以出芽方式释放到胞外。,艾滋病感染过程,艾滋病感染过程,T细胞表面的艾滋病病毒,传染源：HIV感染者和AIDS患者（血液、精液、阴道分泌物、乳汁、唾液均可分离病毒）传播途径-血液传播（输血、血液制品、吸毒、器官移植等）全世界HIV感染者中22%是吸毒者中国72.4%的AIDS患者是因吸毒染上HIV性传播垂直传播,三、艾滋病是怎样传播的,（1）性接触传播,（2）血液传播a.输入污染了HIV的血液或血液制品,b.静脉药瘾者共用HIV污染的注射器,c.共用医疗器械或生活用具,d.注射器或针头消毒不彻底或不消毒,（3）母婴传播,HIV对CD4+细胞的破坏病毒包膜糖蛋白插入细胞膜或病毒出芽释放，增加了细胞通透性大量未整合的病毒cDNA，干扰细胞生物合成感染T细胞表面的HIVgp120与非感染细胞表面的CD4分子结合，介导细胞融合而产生大量多核巨细胞，使T细胞减少神经细胞的损害：约有40%-90%的AIDS患者有不同程度神经症状，如HIV脑病、脊髓病变、周围神经炎和痴呆,致病机理,免疫系统功能的改变,HIV感染后B细胞功能出现异常，表现为多克隆活化，出现高丙种球蛋白血症，循环血免疫复合物及自身抗体含量增高某些单核细胞和巨噬细胞亚群表达CD4分子，HIV可与之结合而进入细胞，HIV在单核细胞中能存活，因此单核细胞是HIV在体内的主要贮存库，同时削弱淋巴细胞和巨噬细胞的功能降低受感染者体内的IL-2、-IFN和其他细胞因子浓度,病毒免疫逃逸的机理,1.CD4+T细胞大量减少，使整个免疫系统失效2.病毒基因整合位于染色体，细胞可以不表达或少表达病毒抗原，使宿主细胞长期呈“无抗原”状态3.病毒包膜蛋白一些区段有高度变异性，致使不断出现新抗原而逃逸免疫系统的识别,临床表现,4个阶段，典型过程需要10年以上原发感染潜伏感染有症状感染典型AIDS,原发感染HIV进入机体后约需8-12周出现病毒血症，3-6周在许多感染者（50-70%）体内发展成急性单核细胞增多症样表现，其后大多数以前病毒形式整合于宿主细胞染色体中潜伏感染长达6月-10年，不表现症状AIDS相关综合症期早期有发热、盗汗、全身倦怠、体重下降、皮疹及慢性腹泻症状，并有进行性淋巴结病,死亡多发生在临床症状出现后两年内，5年内死亡率高达90%,典型AIDS,出现中枢神经系统疾患，合并条件性细菌、真菌和寄生虫感染，并发肿瘤（Kaposi肉瘤）原虫卡氏肺胞子虫肺炎真菌白假丝酵母菌病,新生隐球菌感染细菌结核,支原体感染,沙门菌败血症,多发性反复化脓性细胞感染病毒CMV,HSV,VZV,艾滋病病人与卡波氏肉瘤,上腭,下腭,HIV抗原或HIVRNA,微生物学检查,检测病毒相应抗体：,ELISA，RIA，,检测病毒及其成分：,病毒逆转录酶,ELISAforHIVantibodyScreeningtestsshouldbeassensitiveaspossible,MicroplateELISAforHIVantibody:colouredwellsindicatereactivity,四、艾滋病及其治疗研究的进展,（1）艾滋病难以治疗的原因A、HIV感染细胞后，在复制过程中，HIV整合于细胞基因内，成为细胞的一部分，要想消灭病毒，必须杀灭被感染的人体细胞，这显然是困难的；B、HIV进入人体后，同时感染中枢神经细胞，故药物需穿过血脑屏障，才能发挥作用；C、晚期艾滋病患者，免疫系统大部被破坏，任何药物难于使其恢复。,（2）治疗艾滋病的药物及作用机理,常规药物机理：通过阻断HIV生活史中的任意一步来防止其进一步感染。现在一般设计逆转录酶抑制剂来研制药物。例如：AZT（叠氮胸苷），双脱氧肌苷等,由于HIV毒株具有抗药性，1996年美国的何大一博士提出了鸡尾酒疗法（cocktailtherapy）.,预防,建立HIV感染和AIDS的监测网络，控制疾病的流行蔓延进行广泛宣传教育，取缔娼妓，抵制吸毒检测高危人群包括供血员、同性恋、吸毒者、血友病患者、国外旅行者和外国使馆工作人员禁止血液制品（如凝血因子VIII）进口加强国境检疫、留检等疫苗正在研制中，目前仍然存在巨大困难,防治原则,疫苗：,亚单位疫苗,人工合成寡肽疫苗,重组活疫苗,疫苗：,亚单位疫苗,重组活疫苗,联合交替使用2种HIV逆转酶抑制剂和一种蛋白抑制剂（Saquinavir、Ritonavir）可有效将血液中HIV含量降到最低，极大延长感染者寿命无法清除整合的病毒，不能彻底清除病毒药物有副作用在中国年均费用8万RMB,抗病毒治疗：鸡尾酒疗法（HAART）,（3）几种新的艾滋病治疗方向,反义疗法(antisensetherapy)机理：HIV病毒的RNA的反义RNA能与病毒RNA结合，抑制其逆转录酶的起始，介导病毒RNA的断裂。缺点：反义RNA的副作用很强，导致临床效果较差。,改进：A.除去寡核苷酸两段的磷酸基因，避免该带电基因的存在对正常代谢的干扰。B.利用白细胞介素等细胞因子辅助治疗。,HIV疫苗,难以研制的几个方面：A.HIV病毒攻击的是免疫系统的支柱细胞T4细胞B.HIV病毒具有高度的变异性C.难以做到既中和游离的HIV病毒，又消灭已被HIV感染的细胞D.对HIV病理机制还了解甚少E.试验中疫苗毒株选择不合理F.疫苗的设计只强调体液免疫忽视了细胞免疫,DNA疫苗：将含有HIV基因的表达质粒直接注射入机体，使其在体内合成HIV蛋白并激发免疫反应。优点：易制备、易纯化缺点：免疫效果差,活载体疫苗：使用曾被用作疫苗或对人无致病性的病毒或细菌（卡介素、腺病毒等）作为载体将HIV基因带入人体内，表达出蛋白之后刺激相应的免疫反应。优点：制备和免疫路线成熟、免疫原性强缺