邹卫龙肝大部切除术后病理生理学

肝大部切除术后病理生理学pathophysiological changes following major hepatic resection,武警总医院肝胆胰和肝移植外科邹卫龙,肝切除术对于原发或经选择的继发性肝癌是安全的首选肝大部切除往往伴有显著、可预见的病理生理学改变 温和短暂的异常 致命的肝功能衰竭原发肝实质病变和/或残肝容积不足是切除术后肝功能衰竭最大的风险临床特征与其他因素导致的肝功能衰竭相似，包括：凝血机制障碍、肝性脑病、黄疸和腹水,保留尾状叶扩大的左半肝切除,扩大的右半肝切除,一、肝功能生化检测Changes to biochemical markers following hepatic resection,血清胆红素水平：受肝前性血红素负荷、肝细胞功能、胆汁分泌速度影响，这些因素在肝切除术后都会发生改变。肝切除术后5天血清胆红素水平50 mol/l 合并凝血酶原时间正常时间50%，预示术后死亡率高达 97.7%(the so-called 5050 criteria)。血清白蛋白和C反应蛋白：血清蛋白的急性变化时白蛋白进入细胞间隙修复组织损伤，而不是肝脏合成功能降低或言过其实的全身并发症（如腹水）。,血清ALP、GGT：水平在肝大部切除术后第1周开始升高，并在肝脏再生阶段维持高水平。ALP、GGT升高可能在弹道阻塞或小肝综合症等病理学状态下，因胆汁淤积而被加重、夸大。 术前或围手术期给予甲强龙可以降低胆红素和CRP峰值水平，但是转氨酶水平和并发症的发生率没有显著性差异。,二、肝切除术后凝血机制改变Coagulation changes after hepatic resection,肝脏合成包括凝血和纤溶通路在内的大量因子，并调节他们活化子和抑制子。肝脏通过内皮网状系统大力参与清除 活化的凝血因子崩解产物。肝硬化患者手术前可能同时存在凝血和纤溶系统紊乱。门静脉高压患者血小板计数降低；长期阻塞性黄疸的患者可能合并维生素K缺陷，后者可以导致、因子相关的凝血系统和蛋白C、S相关的抗凝系统同时发生改变。凝血模式变化的大小与肝切除规模、出血量和手术时间相关。任何一种因子变化的程度不仅与合成功能受损有关、同时也受消耗比例和半衰期支配。,肝大部切除术后早期PT延长受大量静脉输液稀释的影响没有实际临床意义，但是 ，24小时甚至更晚的改变则受肝脏切除容量的影响。尽管，血小板并不在肝内合成，但其数量降低与出血量和大量输液紧密相关的，而与肝切除容量无关。纤维蛋白原(Fibrinogen)是肝脏合成的一种急相蛋白，外科创伤中表达增加。肝切除术后受肝脏切除容量的影响增加程度有所降低，手术后早期暂时性缺乏提示并发症的存在抗凝系统和血栓形成系统之间复杂的平衡，目前监测很难精确、实时反映出血和并发症情况。,抗凝血酶(Antithrombin, AT-III)是肝脏合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，可以中和凝血酶和a。促血栓形成标志物：凝血酶-抗凝血酶复合物，即使使用低分子肝素预防，术后D5也升高10倍以上，提示血管内血栓形成。临床意义：1 手术后第一个48h高的凝血酶-抗凝血酶复合物水平与增加迟发型血栓并发症风险有关。 2 获得性抗凝血酶缺陷患者，恰当的血栓形成预防水平进一步证据支持肝部分切除术术后产生促凝状态，因子和von Willebrand因子术后D1、D5表达增加。,三、代谢改变Metabolic changes,肝切除术后急性期，创伤相关的蛋白质合成增加了肝脏的能量消耗尽管肝容积降低，肝脏再生阶段肝细胞有丝分裂增加了维持代谢的额外负担能量需求竞争的结果，意味着能量危机的出现，随着能量状态下降或“能荷”出现，肝脏牺牲部分合成和分泌功能。当肝脏再生后能量生产增加，肝脏功能恢复。,葡萄糖内稳态很大程度上依赖肝脏糖原异生肝脏在调节葡萄糖前体-乳酸血浆浓度方面发挥重要作用，并通过糖原异生承担50%的乳酸代谢。肝切除手术中血管阻断时肝脏呈现无氧代谢，肝脏可以从乳酸的消耗者转变成乳酸制造者。肝切除的应激反应也是高血糖反应的诱因之一，转而损伤肝脏的代谢和免疫功能并影响手术后恢复。,肝脏在氨基酸代谢、蛋白质合成和蛋白质降解中发挥重要作用，并解毒肠道代谢终产物-血氨。病变或受损的肝脏肌肉内支链氨基酸分解代谢增加而肝脏内非支链氨基酸代谢降低，从而导致氨基酸代谢失衡。胰岛素/胰高血糖素比例下降可能在这种代谢失衡中发挥作用，并可以通过补充支链氨基酸逆转。肝大部切除术后补充支链氨基酸可以支持蛋白质合成并帮助残肝再生。肝切除术后酪氨酸水平增加与黄疸延迟恢复显著相关。,四、免疫功能变化Immune function,肝大部切除术后感染的发生率高达50%，PLF患者细菌感染高达80%、非PLF发生率20%。脓毒败血症是最常见的PLF患者术后早期死亡的原因。易感因素：技术因素：创伤、胆漏、出血、网状内皮系统功能下降、肠道微生物暴露增加、外科应激反应。,脓毒败血症可以导致或加重PLF，并继而抑制肝脏再生。全身炎症反应综合症很可能与脓毒败血症和终末器官功能障碍有关。这种综合症是手术后早期外科应激反应的标志和并发症的前兆切除容量50%的PLF患者发生SIRS和MOSF，死亡率高达80%。,网状内皮系统或枯否细胞数量和功能降低，与切除容量呈S型相关枯否细胞在先天性免疫系统发挥重要作用并产生细胞因子TNF-、IL-6，后者诱导肝细胞增殖；所以残肝依赖枯否细胞启动再生并清除血源性肠道微生物和内毒素。肝切除术后枯否细胞功能可能超过2周都不能恢复。门静脉、肝动脉、肠系膜淋巴结和其他器官中的细菌转位至肝脏几率增加，可能是由于清除降低和临时性入肝血流阻断。细菌内毒素直接影响枯否细胞、损害启动肝脏再生需要的细胞因子；也会损害肝细胞转运功能、膜功能和代谢，导致肝脏坏死。,炎症贯穿肝脏切除肝损伤的始终,行肝部分切除的患者术后常出现一定程度的肝功能损害, 尤其伴有肝硬化时, 肝功能损害更为明显1,内毒素血症,肝细胞损伤,氧化应激,ROS,NF-B,机制1-3,1.Zhang XX er al. World Chinese Journal of Digestology.2010;18(2):189-194. 2.Yu Z,et al. Chinese Journal of Practical Surgery.2004;24(2):124-125.3.Tang B,et al. Brazilian Journal of Medical and Biological Research .2007;40:1637-1646.,肝切除术,IL-6,细胞凋亡,Fas-L,Caspase-6,Caspase-7,Caspase-3,INF-,肝组织丢失,肝脏针对损伤和炎症产生急性期反应，以应付代谢过程改变、坏死组织清除、免疫细胞动员和修复过程。过度的炎症反应伴发随后短暂的免疫抑制可以增加感染易感性、SIRS和多器官衰竭。入肝血流阻断相关的门静脉充血可以上调急性炎性细胞因子，门静脉压力升高与增加炎性反应，重复 、间歇阻断可以解决这个问题。血浆IL-6, IL-10, IL-8, MCP1, 皮质醇、瘦素与肝切除术后感染和器官功能障碍呈正相关。外科应激增加能量需求，但在最初48h出现肝脏能量水平降低、危害肝脏再生。,五、肾功能Renal function,肝切除术后发生急性肾损伤几率15%，后者导致死亡率高达22.5%，并增加ICU逗留时间和住院时间。术后AKI最有力的四个预测指标： 术前升高的ALT、 心血管基础病变、 慢性肾功能衰竭 糖尿病。肾小球血流自动调节能力受损、增加了肾小管急性坏死的风险。,肝切除术中出血量与AKI风险增加有关术中低CVP(5 mmHg) 和限制液体输入以减少出血量反之也增加AKI风险。平均动脉压60 min的持续温缺血，尽管正常肝脏可以很好耐受达到90min预处理或间断肝门阻断有助于降低IRI损害IRI主要损害三个方面：1 、细胞活性2 、粘附分子表达3 、微循环功能障碍很多介质参与其中：细胞因子脂质调节体补体因子。,缺血预处理释放腺苷、降低IRI的损害、保护肝脏：降低内皮素(ET)-1、改变NOS诱导、抑制细胞因子表达抑制游离基释放、抑制应激基因转录活化（热休克蛋白）、保存ATP。一氧化碳水平增加可以通过调节NOS和扩张血管维持微循环和门静脉血流保护肝脏间断肝门阻断时，肝实质超微结构和非实质细胞可以耐受缺血超过120min,增加肝脏耐受IRI的方法：术前24h静脉给予高糖，增加肝糖原储备和ATP浓度。缺血预处理可以有效降低肝脏IRI损害，但正常肝脏没有证据显示其能显著降低死亡率、围手术期发病率、肝衰、ICU逗留时间和住院时间半肝血流阻断与整肝入肝血流阻断比较也不能显著降低出血量、输血量、发病率和死亡率、手术时间和住院时间。IRI高风险患者（肝硬化、肝纤维化、肝脂肪变）半肝血流阻断的临床效果也有待进一步研究。我们推荐不阻断或区域Glissom系统阻断,Role of adhesion molecules in ischaemiareperfusion injury,1 粘附分子表达上调2 中性粒细胞募集3 肝窦收缩、选择素窦内活化 血小板导致微循环紊乱4 B2整合素-ICAM1与 B2整合 素-VCAM1相互作用导致中心 粒细胞外渗5 粘附依赖的氧化应激诱导 ICAM1与MAC1相互作用,ICAM-1, intercellular adhesion molecule-1; MAC-1, macrophage-1antigen; MCP1, monocyte chemotactic protein-1; ROS, reactive oxygen species; TNF-, tumour necrosis factor-; VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1; XDH, xanthine dehydrogenase; XOD, xanthine oxidase.,Summary of mechanisms in ischaemiareperfusion injury,Endothelinnitric oxideimbalance,IL-1, interleukin-1; ROS, reactive oxygen species; TNF-, tumor necrosis factor-.,八、肝脏再生Liver regeneration,门静脉压力升高导致残肝切应力过度增加、门静脉血流降低，最终损害肝再生右半肝供肝D10，残肝增加到原始容积的74%、12M达到83%。肝脏容积和功能丢失激发肝脏再生，大容量切除和组织损伤增加转录率、所有肝脏细胞类型增殖，但非实质细胞（内皮细胞、枯否细胞、胆管细胞）增值延迟。细胞周期信号通路启动开始分裂细胞G1期向S期过渡，不同类型细胞G0-S期过渡时间有所差异。增殖的级联反应信号集成发生，使得各种类型细胞增殖同步,31,肝再生步骤,启动阶段 (2) 代谢和生长阶段 (3) 终止阶段,Factors affecting regeneration following hepatic resection,ATP, adenosine triphosphate; IL-6, interleukin-6; IRI, ischaemiareperfusion injury; NASH, non-alcoholic steatohepatitis; PVE, portal vein embolization; TGF-, transforming growth factor-; TNF-, tumour necrosis factor-.,胰岛素和其他生长因子自门静脉转运至肝脏，促进肝再生，而胰高血糖素、TGF-、糖皮质激素则抑制肝脏再生。促使增殖细胞回到G0期的因素可能：TGF-、激活素(activin)、肝细胞生长抑制剂。胆汁引流受损或胆道阻塞阻碍肝细胞肥大和再生门静脉高压和/或残肝流出道梗阻可引起再生失败、形成小肝综合症。令人惊讶的是，病变肝脏（慢性肝炎、肝硬化）功能再生较容量再生更加快速、更加完全。,乙酮可可碱可以促进小肝综合症残肝再生，可能受IL-6调节，但发病率和死亡率没有明显差异。BCAA和重组人肝细胞生长因子可以促进硬化肝脏再生、促进肝脏功能恢复、蛋白质合成。CT可能因为血管充血、肝脏肿胀，过度估计肝脏容量恢复，特别是硬化的肝脏。半乳糖-人血清白蛋白闪烁扫描 (GSA) 可评估功能肝脏容积；容积再生可在1月内达到90%，功能再生尚需数月,门静脉栓塞和二期肝切除可以用于增加FLR容量、降低手术后肝功能不全的风险，降低PVE病死率。PVE后，肝动脉血流利用缓冲反应进入栓塞或不栓塞的肝段，未栓塞肝段接受所有内脏循环血流、肿胀肥大而栓塞肝段萎缩（功能很可能保留）。肝动脉、门静脉双重栓塞可以进一步增加残肝血流，促进肥大增生。,Clinical recommendations and areas of future potential research in patients undergoing hepatic resection,九、护肝治疗,中华医学会感染病学分会.中华肝脏病杂志.2014;22(1):95-104.王宇明. 中华肝脏病杂志.2011,19(1):76-77.Li XF,et al. China Practical Medicine.2012; 7(26):236-238.,外科常用几个护肝药的作用靶点,39,天晴甘美有效降低炎症因子，抑制炎症反应,天晴甘美可以有效抑制血