ACS 抗栓治疗进展.ppt

ACS抗凝、抗栓治疗,305,ACS,概述ACS病理机制ACS危险分层ACS患者治疗的现状用于ACS抗凝和抗栓药物ACS抗栓、抗凝治疗最新指南,在我国心脏疾病已超越恶性肿瘤成为首要死亡原因,我国冠心病年死亡率接近100/100,000人,急性冠状动脉综合征的流行病学,据流调资料显示我国急性冠脉综合征的年发病率为50/100,000人，而且这一数字正在逐年增加,急性冠脉综合症（ACS）是指冠状动脉粥样硬化斑块破裂，继发血栓部分或全部阻塞血管，导致一组急性临床综合征。包括不稳定性心绞痛、急性心肌梗死和心源性猝死。临床上具有如下特点：突发性、不易预测、严重性和机制上的一致性。,急性冠脉综合症根据心电图ST段分为:ST段抬高急性冠脉综合症(STEACS)非ST段抬高急性冠脉综合症(NSTEACS),AcuteCoronarySyndromes,VandeWerfF.ThromHaemost.1997;78(1):210-213.,SUDDENDEATH,SUDDENDEATH,UnstableAngina不稳定型心绞痛,Non-ST-ElevationMyocardialInfarction非ST段抬高心肌梗死,ST-ElevationMyocardialInfarctionST段抬高心肌梗死,猝死,猝死,ACS,概述ACS病理机制ACS危险分层ACS患者治疗的现状用于ACS抗凝和抗栓药物ACS抗栓、抗凝治疗最新指南,Troponins78(1):210-213MoserM,etal.JCardiovascPharmacol.2003;41(4):586-592;DaviesMJ.Heart.2000;83(3):361-366.,血小板在非ST段抬高急性冠脉综合征中的作用,ST段抬高型心肌梗死的血栓,纤维蛋白网络稳定血小板在斑块破裂部位的聚集,Platelet血小板,RBC*红细胞,fibrinmesh纤维蛋白网络,STEMI通常是由在冠状动脉中完全闭塞的纤维蛋白富集的血栓引起的,*RBC=redbloodcell.RBC=红细胞GPIIb-IIIainhibitorsarenotindicatedforSTEMI.GPIIb-IIIa抑制剂并不适用于STEMIVandeWerfF.ThrombHaemost.1997;78(1):210-213;WhiteHD.AmJCardiol.1997;80(4A):2B-10B;DaviesMJ.Heart.2000;83(3):361-366.,急性冠脉综合征的发病机理,主流机制:斑块破裂诱发急性血栓形成(闭塞性和非闭塞性)次要机制:斑块破裂或内膜损伤诱发血管收缩或痉挛,可与血栓形成并存,亦可单独存在粥样斑块因脂质浸润而急剧增大粥样斑块内滋养血管出血而斑块增大压迫管腔,决定斑块破裂的因素,脂核的大小斑块内炎症活化的程度(巨噬C和T细胞的侵润)斑块纤维帽的厚度(纤维帽内胶原的数量)肩部地区,周围动脉压冠状动脉内皮细胞功能心率动脉僵硬度其他,斑块本身的因素,斑块以外的因素,mod.nachRossR,NEnglJMed340(1999)25:20:2013-18,70%的死亡属于心血管疾病,16,15,19,50,ACS,概述ACS病理机制ACS危险分层ACS患者治疗的现状ACS抗凝和抗栓治疗,ACS患者治疗的现状,大部分ACS患者都做了血运重建吗?非血运重建患者都是低危的吗?非血运重建治疗患者接受指南推荐药物治疗的情况如何？非血运重建患者预后如何?,不是,临床有40%以上的ACS患者是单纯药物治疗.,不是的,由ACS患者特征和临床治疗现状可见,非血运重建的ACS患者并不都是低危患者.,非血运重建ACS患者并未得到如PCI患者一样的充分治疗.,采用保守治疗的患者预后往往比血运重建患者更差.,药物治疗的ACS患者接受指南推荐的药物治疗情况不理想,REACH基线资料分析表明（n=40411）：非血运重建史患者接受指南推荐的药物治疗使用率较低既往PCI患者接受指南推荐的抗血小板治疗比例较其他患者高,1种抗血小板治疗抗栓治疗,BenjaminA.etal.AmJCardiol2007;99:12121215),药物治疗ACS患者抗血小板治疗有待提高,GRACE登记研究分析了12,665名ACS患者的数据,只有38%的STEMI患者得到了氯吡格雷与阿司匹林的联合治疗,在药物治疗的ACS患者中，只有8.8的患者得到了氯吡格雷的治疗,GRACE研究：ACS患者住院期间MACEs发生未行PCI者风险更高,P=0.306,P=0.001,P=0.001,STEMI患者,NSTEMI患者,P=0.049,UA患者,TREAD研究：药物治疗NSTE-ACS患者入院24h内高达89%患者未用氯吡格雷300mg负荷量,TREAD:未接受PCINSTE-ACS患者治疗情况及治疗指南遵从情况调查,TREADstudyinterimreport.,总患者人数2623,TREAD研究：非介入治疗的ACS患者出院后长期给予双联抗血小板治疗的不到20%,91%2.0%1.1%5.9%,*,17.4%35.1%13.5%33.6%,*,美国CRUSADE研究显示：对治疗指南遵循直接改善院内的临床结果,对指南的遵循每增加10%死亡率下降11%,Petersonetal,JAMA2006;295:1912-1920,新的ACS抗血小板治疗的指南,总的原则：不论采取何种治疗方案，都应给以双重抗血小板治疗尽早使用给以负荷剂量长期使用，最好一年，尤其是植入支架患者,ACS,概述ACS病理机制ACS危险分层ACS患者治疗的现状用于ACS抗凝和抗栓药物ACS抗栓、抗凝治疗最新指南,常用的抗栓,阿司匹林氯吡格雷普拉格雷西洛他唑GPIIb/IIIaInhibitors,Plaquerupture,Plateletadhesion,Plateletactivation,Partiallyocclusivearterialthrombosis82(suplII):30-46.,SitesofAnti-ThromboticDrugs,Tissuefactor,Plasmaclottingcascade,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,Fibrin,Thrombus,Plateletaggregation,ConformationalactivationofGPIIb/IIIa,Collagen,ThromboxaneA2,ADP,AT,AT,Aspirin,TiclopidineClopidogrel,GPIIb/IIIainhibitors,BivalirudinHirudinArgatroban,FactorXa,LMWHHeparin,Thrombo-lytics,52,（普通肝素、低分子肝素、比伐卢定、依诺肝素）凝血酶受体,胶原,剪切力,血清素,加压素,肾上腺素,（氯吡格雷）,纤维蛋白原,GPIib/IIIa受体,GPIib/IIIa抑制剂,不同种类抗血小板聚集药的作用机理,PGI2PGE1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,二次聚集,诱导血小板聚集引起血管收缩,血栓素合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,氯吡格雷药效学和药代学,氯吡格雷的药效学(75mg),参数起效时间2小时ADP诱导的血小板聚集的最大抑制率4060出血时间基线的12倍恢复正常时间（作用结束）7天,普拉格雷,普拉格雷是新一代强效噻蒽并吡啶类抗血小板药。作用比氯吡格雷有更快更强更持久的抗血小板作用,能显著减少缺血事件的发生率,但出血的危险性有所增加。一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。尚未发现抵抗现象,普拉格雷,负荷剂量：60mg;维持剂量：10mg/日适应症：中风、不稳定心绞痛等心脑血管疾病。有急性冠状动脉综合症需要进行经皮冠脉介入术的患者。,西洛他唑片（Cilostazoltablets）,作用机理本品通过抑制血小板及血管平滑肌内的环腺苷酸磷酸二酯酶活性，从而发挥血小板作用及血管扩张作用。抑制由ADP、胶原、花生四烯酸、肾上腺素等导致的血小板聚集。停用本品即可使抑制的血小板聚集能随本品血药浓度的衰减恢复到给药前值，未发现有反跳现象（聚集亢进）,西洛他唑片,抗血小板作用抗血栓作用血管扩张作用抑制血管内膜增生，减低再狭窄率用法：100mg/次，Bid,西洛他唑片,副作用有：过敏皮疹、荨麻疹、瘙痒感；心动过速,血压异常，发热；头痛、头重感、眩晕、失眠、发麻、偶感困倦；胃部不适、胸骨后烧灼感、恶心、呕吐、食欲不振、软便、腹泻、腹痛、腹部胀満感；间质性肺炎；有可能出现全血细胞减少症、粒细胞缺乏症（频度不明）、血小板减少（罕有）、贫血、白细胞减少，应注意观察，发现异常时，减量或停药有GOT、GPT、A1-P、LDH值升高等异常及黄疸；有BUN、肌酸、尿酸值升高；出血倾向：偶有消化道出血、鼻出血、皮下出血、眼底出血、血尿、肺出血、脑出血等出血倾向。应充分注意观察，有上述症状时，应停药。,糖蛋白b/a是血小板聚集的最后的共同途径，因此糖蛋白b/a拮抗剂是最强的抗血小板药。,血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂,在导致血小板聚集的众多传导通路中，阿司匹林和ADP受体拮抗剂等仅能不可逆地抑制其中的一条或几条通路，从而部分抑制血小板聚集。GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用于最终的唯一通路，竞争性占据GPIIb/IIIa受体，阻止纤维蛋白原与该受体的结合，从而最快速，最完全地抑制血小板聚集。,GPIIb/IIIa受体拮抗剂最快速最直接最完全抑制血小板聚集,目前的GPIIb/IIIa受体拮抗剂依据化学结构的不同可分为三类,单克隆抗体：Abciximab（阿昔单抗）最早应用于临床的GPIIb/IIIa受体拮抗剂，是GPIIb/IIIa受体的单克隆抗体，通过占据受体的位置而阻断血小板聚集反应。肽类抑制剂：Eptifibatide（埃替非巴肽）是一类含有GPIIb/IIIa受体识别序列的低分子多肽。非肽类抑制剂：Tirofiban（替罗非班）合成非肽类，其药理性质与埃替非巴肽相似。口服非肽类抑制剂，Xemilofiban、Orbofiban、Rocifiban、Sibrafiban、Lefradafiban但试验结果均以失败告终。,安慰剂较好,IIb/IIIa较好,试验,安慰剂,IIb/IIIa,N,0.1,1,10,RESTORE,1.1%,0.9%,12,940,EPILOG,1.2%,0.9%,4891,RAPPORT,1.3%,1.0%,5374,CAPTURE,1.3%,1.0%,6639,EPIC,1.7%,1.5%,2099,1.3%,IMPACTI,1.0%,6789,1.2%,IMPACTII,0.9%,10,799,ESPRIT,1.0%,0.8%,17,403,ISAR-2,1.1%,0.8%,17,804,ADMIRAL,1.2%,0.8%,18,104,EPISTENT,1.1%,0.8%,15,339,1.3%,CADILLAC,0.9%,20,186,OR(h),High-dose.BoersmaE,etal.Lancet.2002;359:189-198.,9%(P=0.015),30天死亡/心梗,9%,替洛非班的用法,起始30分钟内，静脉输注0.4g/kg/min，随后0.1g/kg/min维持至少48小时；应与肝素联用，维持APTT在正常的1.5-2.0倍或ACT在200-250秒；或与低分子肝素联用严重肾功能不全（血清肌酐清除率30ml）的患者应用时剂量减少50%,替洛非班的不良反应和禁忌症,不良反应出血和血小板减少禁忌症对替洛非班过敏者活动性内出血患者颅内出血史、颅内肿瘤、动静脉畸形及动脉瘤患者曾应用替洛非班造成血小板减少的患者,常用的抗凝药物,普通肝素低分子肝素比伐卢定磺达肝癸钠,Thrombosis:PlateletsandtheCoagulationSystem,X,IntrinsicSystem,ExtrinsicSystem,Surfacecontact,Plateletmembrane,XII,XIIa,XI,XIa,IX,IXa+VIII+Ca,Injury,TissueThromboplastin+VII,Xa+V+Ca,Prothrombinasecomplex,Plateletmembrane,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,Stabili-zation,XIIIa,Fibrin,1.Collagen,vWF,2.Thrombin,3.ADP-Serotonin4.TxA2,Platelet,-chain,Fibronectin,vWF,-chain,Fibrinogen,IIIa,IIb,Ib,Ia,IIIa,IIb,IIIa,IIb,Ca+,Ca+,IIIa,IIb,Ca+,IIIa,IIb,Ca+,Steinetal.JAmCollCardiol.1989;14:813-836.,正常凝血示意图：,XIIa,XIa,IXa,内源性凝血(surfacecontact),Xa,外源性凝血(tissuefactor),VIIa,凝血酶(IIa),凝血酶纤维蛋白凝块,APTT,PT,普通肝素/LMWH(结合AT-III),普通肝素UnfractionatedHeparin(UFH),对于NSTE-ACS患者，推荐短期（48小时）普通肝素与抗血小板治疗联合应用；普通肝素的初始剂量最好应根据公斤体重调整,抗血小板与短期普通肝素联合治疗降低周内NSTE-ACS患者的死亡和心梗率,Circulation1994;89:81-88,普通肝素的用法,固定剂量：负荷量5000U静注，随后1000U/小时持续静注，将aPTT维持于50到75秒或正常值的1.5-2.5倍（ACT200-300秒）按体重调节：负荷量60-70U/kg（最大5000U），随后12-15U/kg/小时（最大1000U/小时），将aPTT维持于50到75秒或正常值的1.5-2.5倍（ACT200-300秒）,低分子肝素Low-Molecular-WeightHeparin(LMWH),对于NSTE-ACS患者，推荐应用低分子肝素替代普通肝素对于已经接受了低分子肝素抗凝的NSTE-ACS的患者，建议在PCI术中继续应用低分子肝素抗凝,低分子肝素与普通肝素,低分子肝素2:1-4:1长固定高无需低小,抗Xa:IIa活性比值血浆半衰期清除率生物利用度需APTT监测对PF4的敏感性对血小板抑制作用,普通肝素1:1短不固定低需要高大,低分子肝素的优势,疗效方面：比小剂量肝素抗凝效果更好可以预计的临床效果固定剂量良好的药代动力学（半衰期长，可每日一至两次给药）抗因子Xa作用较抗凝血酶（IIa)作用强安全性方面：出血的风险减少血小板减少症发生减少由于对血小板聚集的影响减少，对最初的止血影响减少。,LMWH与UFH相比减少NSTE-ACS患者30日死亡及心梗率,JAMA2004;292:89-96,LMWH的用法,ihQ12h推荐疗程7-14日必要时可监测血浆抗Xa因子活性严重肾功能不全（血清肌酐清除率30ml/h）者需使用时可每日1次,UFH和LMWH的不良反应和禁忌症,不良反应出血和血小板减少禁忌症对UFH和LMWH过敏严重凝血功能障碍有肝素诱导的血小板减少症史活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤急性感染性心内膜炎,人工合成、活化因子X选择性抑制剂选择性结合于ATIII，增强（大约300倍）ATIII对因子Xa的中和活性，打断凝血级联反应，并抑制凝血酶的形成和血栓的增大不能灭活凝血酶（活化因子II），并对血小板没有作用。,安卓的药理作用,IIa,II,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,AT,AT,抗凝血酶(AT),AdaptedfromTurpieAGGetal.NEnglJMed.2001;344:619.PrescribingInformationfor安卓.,*安卓通过与ATIII结合而间接抑制Xa因子,磺达肝癸钠作用机理安卓与ATIII结合作用于Xa因子，可循环利用,Xa,循环利用,IIa,含有高亲合力戊糖结构的多糖(18糖),安卓具有纯粹的高亲和力的戊糖结构，选择性作用于Xa因子,不含高亲和力戊糖结构的多糖,作用于Xa，起抗凝作用1,4,作用于Xa和IIa，起抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险2,治疗剂量几乎无抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险3,1.TurpieAGG,etal.NEnglJMed2001;344:619-25.2.LaneDABiochemJ1984;218:725323.GreinacherAThrombHaemost1994;71:247514.OlsonST,etal.J.Biol.Chem.1992;267:12528125385.HirshJ,etal.Chest2004;64:1575-96.,选择性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控,LMWH和UFH无选择性，作用于不同的活化凝血因子(II,IX,X,XI,XII)和血小板5,肝素低分子肝素磺达肝癸钠,普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏半衰期（SC)2h3-5h17-21h根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以部分不可以,凝血酶直接抑制剂,对于NSTE-ACS患者，不推荐DTIs作为首选抗凝治疗，除非患者出现肝素诱导的血小板减少症（heparin-inducedthrombocytopenia,HIT）或既往有HIT病史,比伐卢定,是一种合成的抗凝药，是天然产生的水蛭素的类似物，能高亲和地与凝血酶结合而特异地抑制凝血酶活性，抑制凝血酶所催化和诱导的反应。比伐卢定不仅能与血浆游离的凝血酶结合，也能与血块相连的凝血酶结合，此结合是可逆的，且不需要AT-的存在。,适应症:不稳定型心绞痛患者接受PTCA术经皮干预冠脉的急性缺血性并发症出血为主要的不良反应。背痛、恶心、低血压和头痛、过敏反应建议在进行PTCA之前，立即静脉注射本品1mg/kg，继而以每小时2.5mg/kg的速度持续输注本品4h。最长可用20h。,比伐卢定,ACS抗栓、抗凝治疗最新指南,ACS,概述ACS病理机制ACS危险分层ACS患者治疗的现状用于ACS抗凝和抗栓药物ACS抗栓、抗凝治疗最新指南,阿司匹林治疗建议,NSTE-ACS所有患者，应尽早给予阿司匹林，负荷剂量150300mg，维持剂量为75100mg,长期治疗ACS患者拟行CABG术前不建议停药STEMI患者无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林150300mg嚼服，随后每天75150mg长期治疗有出血危险因素的患者，选择较低剂量阿司匹林(75mg-100mg/天)。不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代。因胃肠道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同时给质子泵抑制剂,氯吡格雷治疗建议(一),NSTE-ACS患者,不准备进行早期（5天内）诊断性冠脉造影或CABG术者，所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量300mg，继之75mg/天维持剂量。除非有出血的高风险，应持续应用12个月STEMI患者,无论是否采用纤溶治疗，应给予首剂负荷剂量300mg（75岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量）,继之75mg/天维持剂量，应至少持续两周14天，可考虑长期治疗，如1年,氯吡格雷治疗建议(二),服用氯吡格雷患者，拟行择期CABG术患者，建议术前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险如果患者有长期抗凝治疗的适应证：如慢性房颤和房扑，左心室血栓，应用华法林使INR控制在2-3，但此时联合应用阿司匹林和/或氯吡格雷会增加出血风险，应该严密监测。将INR调整在2-2.5，阿司匹林剂量建