非他汀类降脂药的临床应用评价.ppt

非他汀降脂药物临床应用评价,中南大学,非他汀降脂药物,烟酸类烟酸缓释片烟酸衍生物贝特类非诺贝特吉非罗齐苯扎贝特,胆固醇吸收抑制剂丙丁酚树脂类消胆胺降胆宁脂可平鱼油制剂其他,烟酸,属水溶性维生素剂量大（超过作为维生素用途），能明显调节血脂代谢二十世纪五十年代，烟酸就作调脂药物用于临床目前仍然是临床常用的四大类调脂药物之一,烟酸降低TG作用强,抑制脂肪组织内甘油三酯酶活性减少游离脂肪酸释放抑制肝脏合成TG，抑制VLDL合成减少ApoB合成促进VLDL的分解代谢增强脂蛋白脂酶（LPL）活性的作用，促进血浆TG的水解,烟酸升高HDL-C明显,作用机制？减少ApoAI分解代谢与TG降低有关,烟酸中度降低TC和LDL-C,VLDL向LDL的转化减少抑制肝脏合成VLDL并促进VLDL分解烟酸能在辅酶A（CoA）的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。,ATPIII对烟酸的评价（一）,主要作用降低LDL-C525%降低TG2050%升高HDL-C1535%副作用:面部发红、高糖血症、高尿酸血症、上消化道不适、肝毒性。禁忌证：肝脏疾病、严重痛风、消化性溃疡。,ATPIII对烟酸评价（二）,已证实的治疗益处减少主要冠脉事件可能降低总死亡率,为什么烟酸在临床应用不广泛？,不良反应太常见病人耐受性差改变剂型有可能减少不良反应发生率,烟酸（Niacin),药物剂型DrugFormDoseRange立即释放Immediaterelease1.53g(crystalline)延长释放Extendedrelease12g持续释放Sustainedrelease12g,NIASPAN（诺之平）PooledEfficacyDataFromTwoPlacebo-ControlledStudies,+12,+2,+1,+2,73,Placebo,13,+20,12,8,76,1500mgqhs,Placebo,2000mgqhs,1000mgqhs,Dose,0,10,3,TC,40,41,41,n,+4,+22,+18,HDL-C,0,1,28,14,21,5,TG,LDL-C,MeanPercentChangeFromBaselinetoWeek16*,LipidResponsetoNIASPANTherapy,*MeanpercentchangefrombaselineforallNIASPANdoseswassignificantlydifferent(P0.05)fromplaceboforalllipidvariablesshown.n=numberofpatientsatbaseline.NIASPANpackageinsert.MiamiFla:KosPharmaceuticals,Inc.;2003.,PercentChangeFromBaselineinHDL-C:Dose-EscalationStudy,302520151050,10%,15%*,22%*,26%*,5%,%ChangeFromBaseline,NIASPANPlacebo,*P0.05vsplacebo.n=numberofpatientsenrolled.,NIASPANpackageinsert.Miami,Fla:KosPharmaceuticals,Inc.;2003.,Dose,mg500100015002000Placebo,(n=87),(n=44),HATS:PercentChangeinStenosis,%,*P=0.16forcomparisonwithplacebo;P0.001;P=0.004.HATS=HDL-AtherosclerosisTreatmentStudy.DatafromBrownBGetal.NEnglJMed.2001;345:1583-1592.,PlaceboAntioxidantSimvastatin/Simvastatin/vitamins*niacinniacin/antioxidants,辛伐他汀与烟酸合用的安全性与耐受性,HDL-AtherosclerosisTreatmentStudy.（HATS）受试人群(160例CHD,包括25例DM)：平均辛伐他汀13mg/d，烟酸2.4g/d,3年.,ZhaoXQetal.AmJCardiol2004;93:307,ARBITER-2,ArterialBiologyfortheInvestigationoftheTreatmentEffectsofReducingCholesterol(ARBITER)2降低胆固醇对动脉生物学影响的调查2,TaylorAJ,SullenbergerLE,LeeHJetal.Circulation2004;,ARBITER-2,随机、双盲、安慰剂对照研究受试者：167名冠心病患者患者HDL-C45mg/dLLDL-C平均基线水平8920mg/dL（200mg/dL),TC5.2mmol/L(200mg/dL),首选,单一用。,贝特类调脂药适应证（二）,型高脂蛋白血症即家族性异常脂蛋白血症（FB）。特点：（1）VLDL升高（VLDL）；（2）IDL升高；（3）LDL低；（4）HDL低。贝特类能有效地降低FB患者的TG和TC浓度,，主要是降低VLDL-C和IDL-C，并升高原本偏低的HDL-C水平。,贝特类调脂药适应证（三）,混合型高脂蛋白血症其特点为：TC和TG均升高；表现为VLDL-C、LDL-C浓度增高，sLDL增多，HDL-C降低。贝特类能有效地降低血浆TC、TG和VLDL-C浓度，升高HDL-C水平。也可中度降低LDL-C水平及sLDL颗粒。,TheFenofibrateInterventionandEventLoweringinDiabetes(FIELD)Trial,FIELDStudyInvestigators.Lancet2005,e-publicationNovember14,9,795Patients,Fenofibrate200mg/day,n=4,895,Placebo,n=4,900,AverageFollow-up:5Yearsand500CHDEvents,FIELDStudyInvestigators.Lancet2005,e-publicationNovember14,StudyDesign,5-yeardoubleblind,placebocontrolledstudyagainstabackgroundofusualcare,includingtheoptiontoaddotherlipid-modifyingtherapies,LipidEffectsofFenofibrateAfter4Months,P=0.16,PrimaryEndPoint,PrimaryEndPointAdjustedforNewLipidLoweringTherapy,P=0.01,PrimaryEndPoint:CHDEvents(NonfatalMI+CHDDeath),TotalCVDevents,HR=0.8995%CI=(0.800.99)p=0.035NNT70,贝特类调脂药小结,贝特类药能明显地降低TG、升高HDL-C浓度，也能降低TC或LDL-C对以TG升高及以TG升高为主的混合型血脂异常的患者可选贝特类药长期服用贝特类药能延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展，降低冠心病事件发生的危险性。贝特类药物降低冠心病死亡率和总死亡率仍需更多的临床试验证实。,依折麦布:独特的作用机理,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1）导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的54%不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收,照片提供者HarryR.Davis,PhD.,同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,双重抑制针对胆固醇的两个来源强效降低LDL-C,血浆胆固醇水平取决于合成和吸收两方面,依折麦布（益适纯）三期临床研究单药治疗的结果:疗效,*Medianpercentchange;*p400mg/dL),胆酸螯合剂,已证实的治疗益处减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率,【天然降血脂药物】,主要成分姜黄素,化学名：阿魏酰甲烷英文名：Turmeric分子式：C21H20O6,【脂可平】,姜黄素化合物的结构式,【脂可平】,OCH3,OCH3,降血脂清除氧自由基，抑制OX-LDL形成遏制AS斑块中ICAM-1表达（内皮细胞粘附分子）抗脂质过氧化、及抗炎作用抗血拴、保护内皮细胞,药理作用,【脂可平】,降脂效果,每天300毫克的脂可平可以使：TC下降18%、LDL-C下降25%、HDL-C升高9%、TG下降36%、还可以升高Apo-A1。,临床应用,100mg/次，3次/日混合型高脂血症患者，以甘油三酯增高为主的患者肝功能异常的高脂血症患者或使用他汀类药和/或贝特类药物后出现肝损害的患者肾损害的高脂血症患者,【脂可平】,鱼油制剂,主要为二十碳戊烯酸(EPA，C20:5n-3)和二十二碳已烯酸(DHA，C22:6n-3)，二者为海鱼油的主要成分，制剂为其乙酯。主要的作用：降低TG和稍升高HDL-C,对TC和LDL-C无影响。当用量为2-4g/d时，可使TG下降25%30%。主要用于高甘油三酯血症；可以与贝特类合用治疗严重高甘油三酯血症，也可与他汀类合用治疗混合型高脂血症。,鱼油制剂,心肌梗死后患者经3.5年观察,接受n-3脂肪酸组(800mg/d),较对照组全因死亡危险降低20%,冠心病死亡危险降低30%,猝死危险减少45%（GISSIstudy，1999）。不良反应少见，约有2%3%服药后出现恶心、消化不良、腹胀、便秘；少数病例出现转氨酶或CK轻度升高。与他汀类或其他降脂药合用时，无不良药物相互作用。n-3脂肪酸制剂(多烯酸乙酯)中的EPA+DHA含量应大于70%，否则达不到临床调脂效果。n-3脂肪酸制剂的常用剂量为,0