降糖药物使用及注意事项

2018/2/10,1,降糖药物使用及注意事项,2015-3-27,2018/2/10,2,是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。,糖尿病定义,2018/2/10,3,疾病分类,1型糖尿病2型糖尿病妊娠期糖尿病继发性糖尿病,2018/2/10,4,2018/2/10,5,1型糖尿病1型糖尿病是一种自身免疫疾病。 1型糖尿病多发生于青少年，因胰岛素分泌缺乏，依赖外源性胰岛素补充以维持生命。,2018/2/10,6,1型糖尿病特点,青少年多见 发病较急，症状明显 容易发生急性酮症酸中毒 多为免疫介导发生 口服药治疗无效 需终身胰岛素治疗,2018/2/10,7,2型糖尿病2型糖尿病是成人发病型糖尿病，多在3540岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。,2018/2/10,8,2型糖尿病的特点,成年人多见，但目前有年轻化趋势起病缓慢，症状常不明显多为遗传因素加不良生活方式引起初期口服药治疗有效,2018/2/10,9,2018/2/10,10,妊娠糖尿病 妊娠糖尿病是指妇女在怀孕期间患上的糖尿病。患者在妊娠之后糖尿病自动消失。 妊娠糖尿病更容易发生在肥胖和高龄产妇。有将近30%的妊娠糖尿病妇女以后可能发展为2型糖尿病。,继发性糖尿病胰腺炎、癌、胰大部切除 长期大量使用糖皮质激素,2018/2/10,11,临 床 表 现,三多一少,2018/2/10,12,2018/2/10,13,2018/2/10,14,并发症,急性并发症糖尿病酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷,2018/2/10,15,慢性并发症大血管病变微血管病变神经病变眼的病变糖尿病足,2018/2/10,16,糖尿病的治疗,原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化。治疗目标：使血糖达到或接近正常水平，纠正代谢紊乱，消 除糖尿病症状，防止或延缓并发症。方案：“五辆马车”饮食、运动、药物、糖尿病教育、自我血糖血测,2018/2/10,17,2018/2/10,18,药物治疗,胰岛素治疗,胰岛素治疗,胰岛素治疗,2018/2/10,19,降糖药物,口服降糖药物GLP-1受体激动剂胰岛素,2018/2/10,20,口服降糖药物分类,双胍类磺酰脲类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-VI抑制剂,陈新谦, 金有豫, 汤光.新编药物学M.第15版.北京: 人民卫生出版社, 2003, 609-619.,2018/2/10,21,21,各类口服降糖药物作用机理,格列奈类促进胰岛细胞分泌胰岛素,2018/2/10,22,双 胍 类,药物：二甲双胍、苯乙双胍作用机制：促进脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用降低葡萄糖在肠的吸收抑制肝糖原的分解及糖的异生抑制胰高血糖素的释放,2018/2/10,23,双胍类,作用特点：降低糖尿病患者的血糖 对正常人的空腹血糖无影响，但可降餐后血糖。对胰岛功能丧失者仍有效,2018/2/10,24,双胍类,作用特点：降低糖尿病患者的血糖 对正常人的空腹血糖无影响，但可降餐后血糖。对胰岛功能丧失者仍有效适应症：轻症糖尿病患者，尤其适用于肥胖及单用饮食控制无效者。,2018/2/10,25,双胍类,不良反应：严重的是乳酸性酸血症 苯乙双胍（70年后弃用）胃肠道反应肝、肾损害,2018/2/10,26,双胍类,禁用于： 血肌酐水平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL或肾小球滤过率60ml/min/1.73m2肝功能不全严重感染缺氧或接受大手术的患者,中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南征求意见稿. 2013.,2018/2/10,27,磺 酰 脲 类,第 一代,甲磺丁脲（ tolbutamide）氯磺丙脲（ chlorpropamide ）,格列本脲（ glibenclamide）格列吡嗪(glipizide)格列美脲(glimepride),第二代,格列齐特(gliclazipe)格列喹酮 (gliquidone),第三代,宋滇平, 胡睿婷. 磺脲类药物的低血糖风险J. 药品评价. 2012, 9(4):28-32. 杨文英. 磺脲类应用专家共识J.中华内分泌杂志, 2004, 20(4): 4a1-4.,2018/2/10,28,磺 酰 脲 类,作用机制：1、降血糖作用刺激胰岛素细胞释放胰岛素增加胰岛素与靶组织的结合能力通过激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰转移酶， 促进葡萄糖的利用及糖原和脂肪的合成。特点：对胰岛功能丧失者（1型糖尿病和胰腺切除）无效对正常人及糖尿病患者均有降糖作用,2018/2/10,29,2.对水排泄的影响（格列本脲、氯磺丙脲）,对肾性尿崩症无效,磺 酰 脲 类,2018/2/10,30,磺 酰 脲 类,2018/2/10,31,磺 酰 脲 类,不适合于以下情况：1、1型糖尿病。2、妊娠及哺乳期。3、严重肝、肾功能不全。轻度肾功能不全只能使用格列喹酮、瑞格列奈，不能使用其他磺脲类降糖药。4、糖尿病病人发生严重感染、急性心肌梗死、严重创伤及手术期间。5、糖尿病发生急性代谢紊乱，如酮症酸中毒或高渗性昏迷期间。6、已出现严重的糖尿病性视网膜病变、神经病变及肾脏病变。,2018/2/10,32,磺 酰 脲 类,适合服用磺脲类降糖药治疗的患者： 1、经饮食和运动治疗，血糖控制仍不好的患者。2、有一定胰岛素分泌的2型糖尿病患者。3、体重正常或者偏轻的患者。,2018/2/10,33,不良反应： 1.低血糖症。 2.体重增加。 3.其它，如消化道反应、皮肤过敏反应、血细胞减少、头晕、视力模糊、身体平衡功能发生障碍等神经系统反应。,新型磺酰脲类降糖药较少引起低血糖,药物过量持久的低血糖(氯磺丙脲),磺 酰 脲 类,2018/2/10,34,格列奈类,瑞格列奈是第一个餐时血糖调节药。非磺酰脲类口服降糖药，但作用机制同磺酰脲类。主要用于治疗2型糖尿病。低血糖发生率较磺酰脲类低；不易致过敏反应。,2018/2/10,35,格列奈类,常见副作用是低血糖和体重增加，但低血糖的发生频率和程较磺脲类药物轻。,2018/2/10,36,格列奈类,适用于型糖尿病患者。但下列患者禁用：1、并发糖尿病酮症酸中毒的患者；2、型糖尿病患者；3、伴有肝肾功能严重受损的糖尿病患者；4、处于孕期或哺乳期的女性,2018/2/10,37,-糖苷酶抑制剂,作用机制：通过与-葡萄糖苷酶相互竞争，从而抑制寡糖分解为单糖，减少小肠中碳水化合物的吸收，控制餐后血糖的升高。阻止肠道对多糖的吸收和利用，一般不会引起低血糖反应。主要不良反应为腹胀、排气多等，一般服用34周后可自行缓解。胃肠道有病变者不宜服用。,2018/2/10,38,-糖苷酶抑制剂,此类药物适用于型、型糖尿病患者。下列糖尿病患者不宜使用：1、18岁以下的糖尿病患者；2、孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；3、有肝、肾功能损害的糖尿病患者；4、伴有酮症酸中毒或重症感染的糖尿病患者。目前，常用的葡萄糖苷酶抑制剂是阿卡波糖片。,2018/2/10,39,噻唑烷二酮类,罗格列酮吡格列酮曲格列酮(肝毒性大)环格列酮恩格列酮,胰岛素增敏药-噻唑烷酮类化合物,2018/2/10,40,噻唑烷二酮类,作用机制：为PPAR-激动剂。在多种水平降低机体胰岛素抵抗，增强胰岛素的敏感性。增强组织摄取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂肪的合成，减少糖原分解和肝糖输出，降低血糖和血浆游离脂肪酸，减轻对细胞的“糖毒性”和“脂毒性”作用。,2018/2/10,41,作用机制,2018/2/10,42,噻唑烷二酮类,药理作用：1、改善胰岛素抵抗、降低高血糖2、改善脂肪代谢紊乱（TGTCHDLFAA）3、对2型糖尿病血管并发症的防治作用 4、改善胰岛细胞的功能,2018/2/10,43,提高靶组织对胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗,降低血糖,减少脂肪动员,FAA生成减少(血脂降低),改善高胰岛素血症,改善脂质代谢紊乱,防治2型糖尿病血管并发症（抗AS）,减轻高胰岛素血症及FAA所致胰腺毒性,保护细胞,改善胰岛细胞的功能,2018/2/10,44,噻唑烷二酮类,适应症：主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。不良反应：呼吸道感染、头痛、轻度贫血、体液潴留、体重增加、肌痛、增加心血管风险，可引起程度不等的肝毒性。,2018/2/10,45,噻唑烷二酮类,下列病人禁用格列酮类药物：伴有水肿的糖尿病患者；伴有严重肝脏病变的糖尿病患者；型糖尿病患者；伴有糖尿病酮症酸中毒的患者；孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；18岁以下的糖尿病患者。,2018/2/10,46,DPP-VI抑制剂,DPP-VI抑制剂通过抑制DPP-VI而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。,2018/2/10,47,GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂,2018/2/10,48,DPP-VI抑制剂通过调节及细胞功能降低血糖,肠促胰素,2018/2/10,49,DPP-VI抑制剂,目前已上市药物：西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀。适应症：适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制；不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者；不推荐用于妊娠期、哺乳期妇女和儿童。特点：单独使用不增加低血糖发生的风险，不 增加体重。,2018/2/10,50,DPP-VI抑制剂,不良反应：常见不良反：有恶心、呕吐、咽炎、头痛、上呼吸道感染等；少见不良反应：超敏反应、血管神经水肿、肝酶升高、腹泻咳嗽等，另有研究发现沙格列汀可明显增加糖尿病患者的心衰住院风险。,2018/2/10,51,GLP-1受体激动剂,GLP-1：一种由31个氨基酸组成的肽链。由胃肠道L细胞分泌。通过进食反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)。可作用于胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等。,Barnett AH. The role of GLP-1 mimetics and basal insulin analogues in type 2 diabetes mellitus: guidance from studies of liraglutide. Diabetes Obes Metab. 2012, 14(4): 304-314.,2018/2/10,52,GLP-1 对胰岛细胞作用,胰岛细胞:,-细胞,-细胞,-细胞,2018/2/10,53,保护与改善功能,Kieffer, Habener. Endocr Rev 1999;20:876913. Flint et al. J Clin Invest 1998;101:51520. Wettergren et al. Dig Dis Sci 1993;38:66573.,GLP-1对胃肠、心脏以及神经系统的作用,2018/2/10,54,Zhao T, Parikh P, Bhashyam S, et al. Direct effects of glucagon-like peptide-1 on myocardial contractility and glucose uptake in normal and postischemic isolated rat hearts. J Pharmacol Exp Ther, 2006, 317(3):11061113.,GLP-1可能对心血管系统产生的作用,2018/2/10,55,血糖逐渐恶化，低血糖风险增加,心血管风险增加,体重增加,细胞功能逐渐减退,GLP-1药理作用,心血管保护作用，降低收缩压,2018/2/10,56,利拉鲁肽与艾塞那肽比较,2018/2/10,57,GLP-1受体激动剂不良反应,常见不良反应：恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕见不良反应：胰腺炎、皮疹等。,2018/2/10,58,胰岛素的结构,胰岛素由胰岛细胞分泌，是由51个氨基酸组成的双链多肽激素。A链：21个氨基酸 B链：30个氨基酸A链与B链由三条二硫键连接而成,B链,A链,s,s,s,s,s,s,2018/2/10,59,胰岛素分泌的正常生理状态（1）,基础分泌：24h 在非进食状态下，受升糖激素的影响，主要受肾上腺糖皮质激素及生长激素分泌影响。,2018/2/10,60,胰岛素分泌的正常生理状态（2）,餐后分泌：细胞的胰岛素分泌受葡萄糖传感器调控。,2018/2/10,61,正常人群胰岛素和血糖特征,2018/2/10,62,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相 细胞接受静脉注射 葡萄糖刺激， 在0.5-1 分钟的潜伏期后出现快 速分泌峰，持续5-10分 钟后减弱。 第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的 缓慢但持久的分泌峰， 峰值在刺激后30分钟 出现。,0,20,40,60,80,100,0,30,60,90,Time (mins),第一时相,第二时相,时间 (分钟),血浆胰岛素 mU/L,静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,胰岛素分泌的正常生理状态（3）,2018/2/10,63,胰岛素的分类(1),按来源分类：动物胰岛素 人胰岛素 胰岛素类似物动物胰岛素： 猪胰岛素 牛胰岛素,2018/2/10,64,胰岛素的分类（2）,按作用时间分类,超短效： Lispro（优泌乐） Aspart(诺和锐）短效胰岛素R-Insulin： 动物、优泌林R 、诺和灵R中效胰岛素NPH：优泌林N 、诺和灵N,预混胰岛素：优泌林70/30 ，诺和灵30R诺和灵50R，长效胰岛素： 锌悬浊液：PZI（动物）长效人胰岛素类似物： Detemir，Glargin,2018/2/10,65,2.脂肪代谢,药理作用,1.