骨质疏松症的几个问题

,杨德才 教授中国中西医结合学会风湿病专业委员会副主任委员中国中医药学会风湿病专业委员会常委湖北省中医药学会风湿病专业委员会副主任委员中华医学会湖北分会风湿病专业委员会常务委员湖北省气象医学会主任委员湖北中医药大学附属医院风湿科主任医师 硕士生导师,骨质疏松症的几个问题,骨质疏松症,骨质疏松症是以骨量减少和骨组织微结构退变为特征的全身性骨病，导致骨强度降低，骨脆性增加，容易发生骨折。,正常骨,骨质疏松骨,全球范围内：一名妇女一生中发生骨质疏松性骨折的危险性为30-40%欧洲：大于50岁的妇女中椎体骨折的发生率为每年11/1000美国：估计有800万名妇女患有骨质疏松症，2200万妇女有骨质减少，存在骨质疏松症的发病危险1Melton LJ J Bone Min Res 7: 1005-10, 19922The European Prospective Osteoporosis Study (EPOS) Group, J Bone Min Res 17: 716-724, 20023Americas Bone Health: The State of Osteoporosis and Low Bone Mass in Our Nation. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation 1-12, 2002,问题一 骨质疏松症的发病情况,我国的骨质疏松症发病问题,我国人口已超过13亿，60岁以上人群达60%，随着我国老龄人口的增加，骨质疏松症病人必将迅速增加。据统计，全球50-70%的骨质疏松症分别发生在亚洲国家和发展中国家，我国既是发展中国家，又地处亚洲，人口基数最大，老龄速度最快，这些因素均决定了骨质疏松症已成为我国一个严重的公众健康问题。,调查发现，我国骨质疏松症总患病率为16.1%。原发性骨质疏松症总患病率为12.4% （其中80%是女性 ）。60-69人群骨质疏松发病率：女性50-70%，男性：30%。骨质疏松相关骨折发生率：27.5-32.6%。目前我国约有骨质疏松症患者6000-8000万以上。并且有1亿多人需要采取必要的预防措施，即16000万人。,我国的骨质疏松症发病问题,骨质疏松症的危险因素,不可控制因素： 人种（白种人和黄种人的危险性高于黑人） 老龄 女性绝经 母系家族史,骨质疏松症的危险因素,可控制因素： 低体重 性激素低下 吸烟、过度饮酒、咖啡及碳酸饮料等 体力活动缺乏 饮食中钙和/或维生素D缺乏（光照少或摄入少） 有影响骨代谢的疾病和应用影响骨代谢药物,问题二 骨质疏松症的危害问题,骨折-骨质疏松的主要危害椎体骨折桡骨远端骨折髋部骨折肱骨外科颈骨折,问题二 骨质疏松症的危害问题,骨质疏松性骨折由于骨强度降低而引起的脆性骨折，以椎体骨折最常见、髋部骨折最严重髋部骨折专指发生于髋关节部位的骨折，包括股骨颈骨折和大转子骨折,Kanis JA. Osteoporosis. Blackwell Healthcare Communications Ltd; 1997.,骨松性髋部骨折的危害性,死亡率高：有20%的髋部骨折患者会在一年内死亡骨坏死率和不愈合率高:20-40%致畸致残率高：50康复缓慢一般需要手术，术后只有少数人能完全恢复至骨折前的水平有20%的患者将在一年内再次发生骨折,临床表现,疼痛 脊柱变形 身高缩短 驼背脆性骨折,临床表现,疼痛 脊柱变形 身长缩短 驼背脆性骨折呼吸功能障碍,以腰背痛多见，占疼痛患者中的70%-80%。一般骨量丢失12%以上时即可出现骨痛。,脊椎椎体前部几乎多为松质骨组成，而且此部位是身体的支柱，负重量大，尤其第11、12胸椎及第3腰椎，负荷量更大，容易压缩变形，使脊椎前倾，背曲加剧，形成驼背。每人有24节椎体，正常人每一椎体高度约2cm左右，老年人骨质疏松时椎体压缩，每椎体缩短2mm左右，身长平均缩短3-6cm。,胸、腰椎压缩性骨折，脊椎后弯，胸廓畸形，可使肺活量和最大换气量显著减少。,骨折可能发生于：咳嗽打喷嚏时、弯腰抱起小孩时、屈身捡拾东西时、回头转个身时。一般骨量丢失20%以上时即发生骨折。脊椎压缩性骨折约有20%-50%的病人无明显症状。,骨疏松症的分类,继发性骨质疏松（15-20%）,继发性骨质疏松症,由于疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的骨病。,继发性骨质疏松症,风湿病相关的继发性骨质疏松症的病因包括：结缔组织疾病药物（糖皮质激素等）,最常见药物相关性骨质疏松影响男性和绝经前后的女性男性骨质疏松的一个突出原因骨量丢失可能很快，1年内可达20%糖皮质激素使用者与非使用者相比，骨折发生率加倍主要影响小梁骨骨丢失程度依赖于剂量和使用时间,糖皮质激素性骨质疏松(GIOP),宁光 et al.,糖皮质激素类药物临床应用指导原则 2011.,系统性硬化症,系统性红斑 狼疮,类风湿关节炎,系统性血管炎,原发性干燥 综合征,多发性肌炎 和皮肌炎,强直性脊柱炎,临床上多种风湿性疾病需使用GC治疗,糖皮质激素在风湿疾病的临床中使用混乱非风湿病专科医生使用混乱患者自身使用混乱社会上一些所谓“秘方药”中添加糖皮质激素情况混乱,Frank Buttgereit et al.,ARTHRITIS 50(11):3408-3417.,风湿病治疗中的GC累积剂量大、维持时间长,临床医生在应用糖皮质激素治疗风湿疾病的过程中也在人为的造成骨质疏松症。,骨质疏松症的发病机理,1,25（OH)2D3水平下降是老年人发生骨质疏松的主要原因,原发性骨质疏松发病机理,糖皮质激素性骨质疏松症的发病机制,成骨细胞：增殖 、分化 、凋亡,影响骨骼局部因子合成,肠钙吸收 尿钙排泄 PTH ,性激素合成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨细胞：聚集 、分化,骨形成骨吸收,糖皮质激素,骨内主要途径,骨外主要途径,骨量丢失,问题三 骨质疏松症的防治问题,终点目标 避免发生骨折 预防比治疗更为现实和重要,我国人口已超过13亿，60岁以上人群达60%，随着老龄化世界的到来，骨质疏松症的患病率也日趋增高。糖皮质激素在风湿疾病中应用普遍，随着风湿病发病率升高，GIOP患者也日趋增多。为了保证患者的生活质量，解决由此带来的种种社会效应，广大医药工作者应重视骨质疏松的防治。,骨质疏松症的防治问题,定义：尚无骨质疏松单有骨 质疏松正危险因素者目的：防止或延缓其进展 避免发生第一次骨折,定义：已有骨质疏松症，T值=-2.5，或已发生过脆性骨折目的：避免发生再次骨折,30,骨质疏松的预防问题,加强宣教，早期发现易感人群，降低风险。提倡运动和充足的钙摄入。成年后的预防主要包括降低骨丢失速率与预防骨折的发生。妇女围绝经后5年内是治疗绝经后骨质疏松症的关键时段。,治疗目标,根本目标,根据骨转换状态，调节骨代谢，使骨形成骨吸收。,临床目标,缓解疼痛，增加骨密度，降低骨折发生率。,美国国立卫生研究院(NIH)美国国家骨质疏松基金会(NOF)北美绝经学会(NAMS)中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会,指南,各种骨质疏松治疗方案均须以钙和维生素D的充足摄入为基础措施,NIH Consensus. JAMA,2001,285(6):785-95.The North American Menopause Society. Menopause,2001,8(2):84-95.National Osteoporosis Foundation./summary/summary.aspx?doc_id=3862#s23,基 础 措 施,调整生活方式骨健康基本补充剂 钙剂：成人每日钙摄入推荐量800mg（元素钙），绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为1000mg。维生素D：成年人推荐剂量为200IU/天；老年人因缺乏日照及摄入和吸收障碍常有维生素D缺乏，故推荐剂量为400-800IU/天；用于治疗骨质疏松时，剂量可以800-1200IU。老年人宜选用活性维生素D，剂量为0.25-0.5ug/天。维生素D还可与其他药物联合使用。,药物治疗的适应症,具备以下情况之一者，需考虑药物治疗： （1）确诊骨质疏松症患者（骨密度：T -2.5） ，无论是否有过骨折； （2）骨量低下患者（骨密度：-2.5 T -1.0）并存在一项以上骨疏松危险因素，无论是否有过骨折；,（3）无骨密度测定条件时，具备以下情况之一者，也需考虑药物治疗： 已发生过脆性骨折； 通过亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA）筛查为“高风险” 通过骨折风险预测简易工具 （FRAX）计算出髋部骨折概率3%或任何重要的骨质疏松性骨折发生概率20%,骨质疏松治疗药物,在骨质疏松症的临床治疗中以钙剂、活性维生素D、二膦酸盐为基础治疗方法常用的药物有：骨化三醇、阿法骨化醇、阿仑膦酸钠等阿法骨化醇作为骨质疏松症的基础用药，在临床使用广泛,NOF（美国国家骨质疏松基金会）和中国GIOP共识2013:推荐活性维生素D优于普通维生素D,与普通维生素D相比：活性维生素D可能更适于老年人、肾功能不全及1-羟化酶缺乏者，并还有免疫调节和抗跌倒作用(增加肌力和平衡能力)活性维生素D包括:1-羟基维生素D，不需经肾脏羟化酶羟化即有活性，推荐剂量0.51.0 ug/d。,欧美权威指南推荐阿法骨化醇为GIOP基础用药,阿法骨化醇治疗GIOP：维生素D的体内代谢,AD3治疗GIOP,1,25(OH)2D3,减少雌激素及睾酮合成,肌肉生长抑制素基因表达上调,促进成骨细胞凋亡,刺激破骨细胞活化,骨折风险增加,阿法骨化醇治疗GIOP的机制,1.Canalis E,et al. Osteoporos Int. 2007Oct;18(10):1319-28. 2. Scharla SH,et al. J Rheumatol Suppl. 2005 Sep; 76:26-32. 3.周方宇，等.临床肾脏病杂志.2010;10(4):163-165. 4. Orimo H, Schacht E. J Rheumatol Suppl. 2005 Sep;76:4-10. 5.Ringe JD, Schacht E. Rheumatol Int. 2004 Jul;24(4):189-97.,阿法骨化醇预防GC诱导的骨质流失,研究期间的BMD变化百分比,3月 6月 12月 研究结束,前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究145例长期接受糖皮质激素治疗（至少30mg/d泼尼松龙）的患者，随机分为1mg/d阿法骨化醇治疗组(n=74)和安慰剂对照组(n=71)，观察12个月。治疗3,6,12个月后，通过双光子吸收法测定腰椎骨密度（BMD） 治疗12个月以后，阿法骨化醇组较对照组，腰椎骨BMD明显改善，差异显著(p=0.02),Reginster JY，et al.Osteoporos Int.。999;9(1):75-81.,与普通维生素D相比，阿法骨化醇联合钙剂显著提高GIOP患者的BMD,Ringe JD，et al. 2004 Mar; 24(2):63-70.,随机对照研究,观察期3年在无论有无椎体骨折的GIOP患者中，比较阿法骨化醇和普通维生素D的疗效。长期接受糖皮质激素（GC）治疗的患者随机分配到两组： - A组（n=103）每天接受1g阿法骨化醇和500mg钙剂治疗- B组（n=101）每天接受1000IU维生素D3和500mg钙剂治疗第12，24，及36个月，双能X线吸收测定（DXA）检测腰椎（L2-4）与股骨颈的骨密度（BMD）。,与普通维生素D相比，阿法骨化醇联合钙剂显著降低GIOP患者的骨折发生率,Ringe JD，et al. 2004 Mar; 24(2):63-70.,研究同前。,阿法骨化醇对风湿性疾病和糖皮质激素诱导的骨质疏松的额外获益的机制,维生素D足量的病人补充维生素D不会增加1,25 - 二羟基维生素D的形成，尤其在炎症性疾病病人中，其1-羟化酶减少。 阿法骨化醇在肝脏和骨骼中经25-羟化，药代动力学特征优于骨化三醇。 炎症性疾病病人选用1-羟化维生素D代谢物基于以下机制：,Scharla SH，et al.J Rheumatol Suppl.2005 Sep; 76:26-32.,与普通维生素D相比，阿法骨化醇显著降低血清甲状旁腺素,较普通维生素D组，阿法骨化醇治疗后血清甲状旁腺素明显降低,随机对照研究，纳入71例RA伴骨量减少患者，被随机分配到2个治疗组：1组每天接受1000IU普通维生素D和500mg钙剂治疗，2组每天接受1g阿法骨化醇和500mg钙剂治疗，治疗4周。分别在治疗前、治疗2周，治疗4周后，测试肌肉功能，骨吸收标记物，血清甲状旁腺素，炎症介质，疼痛评估。评估阿法骨化醇改善骨代谢、肌肉功能和疼痛评分的疗效。,Scharla SH,et al.J Rheumatol Suppl.2005 Sep; 76:26-32.,与普通维生素D相比，阿法骨化醇显著降低骨吸收指标尿NTX,Scharla SH,et al.J Rheumatol Suppl.2005 Sep; 76:26-32.,阿法骨化醇治疗后骨吸收标记物尿型胶原氨基末端肽(NTX)减少,研究同前,与普通维生素D相比，阿法骨化醇显著降低肿瘤坏死因子TNF-,Scharla SH,et al.J Rheumatol Suppl.2005 Sep; 76:26-32.,较普通维生素D组，阿法骨化醇治疗后TNF-显著下降,研究同前,与普通维生素D相比，阿法骨化醇显著提高患者下肢肌力,Scharla SH,et al.J Rheumatol Suppl.2005 Sep; 76:26-32.,研究同前,与普通维生素D相比，阿法骨化醇显著改善疼痛,与普通维生素D相比，阿法骨化醇组关节疼痛获得显著改善，可能与TNF-降低和肌肉功能增强有关,Scharla SH,et al.J Rheumatol Suppl.2005 Sep; 76:26-32.,研究同前,Ogata E. Bone and Mineral 1990;9:229-232.,阿法骨化醇防治GIOP的安全性,阿法骨化醇优越的药代动力学特点：形成的D激素水平更持续、稳定阿法迪三服用后经生理作用转化为D激素，体内D激素更持续、稳定骨化三醇本身就是D激素，D激素直接进入血循环，体内D激素水平呈脉冲式，不稳定，容易引起血钙波动和中毒,阿法骨化醇防治GIOP的安全性,阿法骨化醇体内代谢不受肝功能状态的影响,与骨化三醇相比，阿法骨化醇更少发生高钙血症纳入45篇文献，文献选择标准：老年人中维生素D或其类似物（单独用药或联合钙剂）与对照组（安慰剂、无任何干预措施或仅使用钙剂）进行比较，且报告了骨折结果的随机或半随机试验。评估维生素D或其类似物（加或不加钙）对预防老年人骨折的效果。结果显示：与阿法骨化醇相比，骨化三醇的高钙血症更常见（RR 1.52 vs. 4.41）,Avenell A,et al. Cochrane Database Syst Rev.2009 Apr 15;(2):CD000227.,阿法骨化醇防治GIOP的安全性,Elizabeth S, et al.N Engl J Med,2004,35:767-776 Gallagher JC, et al.J Clin Endocrinal Metab,2001,86:3618-28Gorai I, et al.J Bone Miner Metab. 2010 Mar, 28(2):76-84 Ringe JD,et al.Rheumatol Int. 2007, 27(5):425-34,阿法骨化醇发生高尿钙症的几率低,阿法骨化醇防治GIOP的安全性,骨质疏松的中西医结合治疗问题,在骨质疏松症的防治过程中，中医药联合西药治疗为患者所乐于接受。中医药能改善患者的症状，加强西药的疗效，减轻西药的副作用，在防治骨质疏松症中起到了重要作用。当患者不愿意使用抗骨质疏松的西药时，下列中药可分别选用。,中医药治疗骨质疏松,骨质疏松与中医学类似名称有“痿证”、“骨枯”、“骨极”等。传统医学认为：肾为先天之本，主骨生髓，骨的生长、发育、强劲、衰弱与肾精盛衰关系密切，肾精充足则骨髓生化有源，骨骼得以滋养强健有力；肾精亏虚则骨髓生化乏源，骨髓失养，骨矿含量下降，骨密度降低而发生骨质疏松。,治疗骨质疏松症的辩证方药,1.肝肾阴虚证 治法：补益肾阴，强身壮骨。方药：左归丸。2.肾阳衰微证 治法：温补肾阳，强壮筋骨。方药：右归丸。3.血虚水盛证 治法：养血利水。方药：当归芍药散。4 .气虚血瘀证 治法：益气养血。方药：十全大补汤。,治疗骨质疏松的常用中药,临床用药可在符合中医辨证论治理论的前提下，选用一些经现代药理研究证实对骨质疏松症具有针对性治疗作用的药物，如川断、骨碎补、菟丝子、接骨木、狗脊、萆薢、鹿角胶、阿胶、炙龟甲、炙鳖甲、杜仲、赤芍、川芎、牛膝等。现简要介绍如下：,骨碎补：功能主治为补肾强骨，续伤止痛。作用机理 （1）提高碱性磷酸酶活性，促进成骨细胞增殖，骨的形成，抑制破骨细胞的吸收，对机体骨代谢起调节作用。 （2）调节血钙、甲状旁腺素水平，促进骨形成，抑制骨吸收。 （3）降低血清中LEP（瘦素）、IL-6水平和骨组织ADRB2（ 2-1肾上腺素受体）表达，抑制骨吸收。 （4）发挥雄激素效应。,淫羊藿：功能主治为补肾阳，强筋骨，祛风湿。作用机理： （1）增加成骨细胞OPG （骨保护素） mRNA水平和上清液中OPG蛋白分泌水平 （2）抑制（破骨细胞细胞核因子B受体活化因子）RANK mRNA 的表达。,补骨脂：功能主治补肾助阳，纳气平喘，温脾止泻。作用机理 （1）雌激素样活性。 （2）上调OPG （骨保护素）表达，下调RANKL（破骨细胞细胞核因子kB受体活化因子配基）mRNA表达。 （3）促进成骨细胞活性，使骨形成大于骨吸收。,续断：功能主治补肝肾、强筋骨。用于腰背酸痛、肢节痿痹、损筋折骨。作用机理：促进骨细胞增殖。巴戟天：功能补肾助阳，强筋壮骨，祛风除湿。用于治疗风寒湿痹，腰膝酸软，风湿肢气。作用机理 （1）提高成骨细胞活性。 （2）增加骨密度。,黄芪：功能主治益气固表、敛汗脱固、利湿消肿。用于治疗气虚乏力，中气下陷。作用机理： （1）与熟地配伍，提高E2（雌二醇）和CT（血清降钙素）水平， 降低