骨质疏松诊治进展

骨质疏松诊治进展,浙江大学医学院附属第二医院内分泌科 谷卫,骨质疏松症的定义,骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，以骨量减少，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，导致骨折易感性增高为特征的骨骼疾病。,骨质疏松症的分型,原发性骨质疏松症I型女性绝经后骨质疏松症II型老年性退化性骨质疏松症。继发性骨质疏松症,骨质疏松症流行病学,目前在美国有2500万骨质疏松患者，其中仅400万已诊断，仅100万正在治疗。在美国每年因骨质疏松而致的骨折和其它并发症所承受的医疗支出是1亿8千万。,骨质疏松症流行病学,从第一届骨质疏松年会上获悉：目前中国的骨质疏松患者是5000万，50岁以上妇女的患病率高达50%。预计到2010年中国的骨质疏松患者将达到1亿1千4百万。国际学者预言：2050年全球的骨质疏松所致骨折发生率将上升3倍，全球髋部骨折患者将达到450万。,骨质疏松诊断标准(WHO),同性别骨峰值骨量-所测骨量值来衡量-1SD骨量正常-1SD-65 两性 1500Nordic营养推荐 20-60两性 800 60 800,营养学会推荐钙摄入量,出生一6个月400mg /天 7个月一2岁600mg/天 3一9岁800mg/天10一12岁1000mg /天 13一15岁1200mg/天 16一成人800mg/天孕妇1000mg/天 哺乳1500mg/天 老人800mg/天维生素D摄入量为400-600IU/天,补钙原则,钙含量高服药片数少吸收率高胃液中释放率大副作用小,补钙剂量与品种,品种 单位含元素钙量mg 口服1200mg元素用量片乳酸钙 60 20丁维钙粉（葡萄糖酸钙 ） 16g 75g钙素母（葡萄糖酸钙） 16 75多种钙片 25 48葡萄糖酸钙 40 30肾骨胶囊（天然生物钙） 250 50活性钙冲剂（天然生物钙 50包 20盖天力（碳酸钙） 25 48碳酸钙 600 2,补钙方法,分次饭后联合补维生素D和降钙素避免与富含铁食物同服胃酸缺乏者选用有机酸钙,S electiveE strogenR eceptorModulator,Not an estrogen, progestin , not a hormoneBinds to estrogen receptors, but.Has estrogen-like effects in some tissue (bone)Blocks estrogen effects in some tissues (breast, uterus),Concept of a SERM - Design compound,Slide Modified:,Review:,Reviewer Memo:,Source:,Memo:,N,OH,O,O,HO,S,Tissue Dependent Action - SERM,Antagonistic Effects(uterus, breast),Agonistic Effects (bone, lipids),Basic Side Chain,Raloxifene,ER = Estrogen Receptor,ER,Increase BMD - reduce risk of fracturesDecrease total and LDL cholesterol,Slide Modified:,Review:,Reviewer Memo:,Source:,Memo:,Different Effects (cardio-vascular, brain),Effects on Bone,Slide Modified:,Review:,Reviewer Memo:,Source:,Memo:,Multicenter, double-blind, placebo-controlled trial25 countries, 180 centers, 3 years with 1 year extension7705 postmenopausal women with osteoporosisMean age 66.5 yearsRaloxifene 60 mg, 120 mg, or placebo All patients given daily elemental calcium (500 mg) and vitamin D (400-600 IU)Primary endpoints: radiographic vertebral fracture, BMD, safetySecondary endpoints: all osteoporotic fractures, cardiovascular health, breast cancer, cognitive function, safety,Ettinger B et al. JAMA 282:637-45, 1999Cummings SR et al. JAMA 281:2189-97, 1999,MOREMultiple Outcomes of Raloxifene Evaluation,Slide Modified:,Review:,Reviewer Memo:,Source:,Memo:,* P0.001 vs placebo,Ettinger B et al. JAMA 282:637-645, 1999Data on file, Eli Lilly & Co.,Raloxifene therapy significantly reduced bone turnover to the premenopausal range,Effect of Raloxifene on Biochemical Markers of Bone TurnoverMORE Trial - 3 Years,Slide Modified:,Review:,Reviewer Memo:,Source:,Memo:,Wasnich RD: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4th edition, 1999,Incidence Rates for Vertebral, Wrist and Hip Fractures in Women After Age 50,40302010,50607080,Vertebrae,Hip,Wrist,Age (Years),Annual incidence per 1000 women,Slide Modified:,Review:,Reviewer Memo:,Source:,Memo:,Maricic M et al. Arch Intern Med 162:1140-1143, 2002,*p = 0.01,Effect of Raloxifene on New Clinical Vertebral Fractures at One YearMORE Trial 1 Year,Slide Modified:,Review:,Reviewer Memo:,Source:,Memo:,Slide Modified:,Review:,Reviewer Memo:,Source:,Memo:,Adapted from Delmas PD et al. J Clin Endocr Metab 87; 3609-3617, 2002,% of Women With Incident Vertebral Fracture,0,5,10,15,20,25,30,With Preexisting Vertebral Fractures,Without Preexisting Vertebral Fractures,RR 0.51(95% CI = 0.35, 0.73),RR 0.66(95% CI = 0.55, 0.81),49%,34%,Effect of Raloxifene in Women With or Without Preexisting FracturesMORE Trial - 4 Years,Slide Modified:,Review:,Reviewer Memo:,Source:,Memo:,Lufkin E et al. North American Menopause Society 12th Annual Meeting Program and Abstract Book, P21, p70, October 4-6, 2001,*p = 0.001,0,0.4,0.8,1.2,PlaceboN=1457,Raloxifene 60 mg/dayN=1401,RR 0.07*(95% CI = 0.01, 0.56),93%,% of Women with 2Incident Vertebral Fractures,1.6,Effect of Raloxifene on the Risk of 2 or More New Vertebral Fractures in Women Without Preexisting Fractures MORE Trial - 3 Years,Slide Modified:,Review:,Reviewer Memo:,Source:,Memo:,二磷酸盐,作用方式：细胞水平,福善美定位于骨重吸收表面破骨细胞摄取福善美福善美抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性,BP,FSM,BP,FSM,BP,FSM,BP,FSM,BP,FSM,表层细胞,源于成骨细胞,活性破骨细胞,无活性破骨细胞,凋亡的破骨细胞,J Clin Invest. 1996;97:2692.,福善美的细胞水平作用机制,著名的FIT研究(骨折干预研究)Fracture Intervention Trial,FIT研究是一项针对绝经后骨质疏松症妇女进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的大规模临床试验，共有超过6000例病人入组将病人随机分组后给予福善美和安慰剂治疗，经过为期 3 年的治疗观察后，评估福善美在增加骨密度和减少骨折方面的疗效,著名的FIT研究(骨折干预研究)Fracture Intervention Trial,超过6000名受试妇女分成两组：高危组：入组时就有椎体骨折史，也就是说她们在试验期间发生骨折的可能性较大低危组：入组时既往无椎体骨折史然后再将高危组和低危组分别随机分成两组：福善美组：给予 福善美 + Vit-D + 钙剂治疗 对照组：给予安慰剂 + Vit-D + 钙剂治疗,FIT研究人群绝经后妇女,骨折高危组(3 年)2,027例患者，随机55岁至 81岁主要终点：放射学意义上的椎体骨折次要终点： 临床意义上的骨折（有症状性的）,骨折低危组(4.25 年)4,432例患者， 随机化54岁至 81岁主要终点：临床意义上的骨折（有症状性的）次要终点：放射学意义上的椎体骨折,骨质疏松症：即往有椎体骨折史,骨质疏松症无锥体骨折史骨密度降低,基线时是否有椎体骨折史,是,否,FIT=Fracture Intervention Trial; VFx=vertebral fracture; VFA=Vertebral Fracture Arm; CFA=Clinical Fracture Arm.,著名的FIT研究(骨折干预研究)Fracture Intervention Trial,Black DM et al. Lancet. 1996;348:15351541.,即往有锥体骨折的骨松妇女，治疗第3年,月,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,6,12,18,24,30,36,福善美减少髋部骨折发生率51%,对照组 (n=1,005),福善美组(n=1,022),髋部骨折的发生率%,p=0.047,FIT研究证实福善美 - 显著减少髋部骨折,对照组(n=812),福善美组(n=819),Data available on request from Merck & Co., Inc. Please specify DA-FOS73(1).,无锥体骨折史的骨松妇女，在治疗第4年,福善美减少髋部骨折发生率56%,p=0.044,髋部骨折的发生率%,FIT研究证实福善美 - 显著减少髋部骨折,三期临床研究的延伸相对于基线的骨密度增加情况福善美10毫克/天(n=122),相对于基线变化的平均百分比,Data available on request from Merck & Co., Inc. Please specify DA-FOS61(1).,骨密度早在治疗第三个月就明显增加,0,2,4,6,8,10,0,12,24,36,48,60,72,84,9.5%,4.9%,月份,股骨颈,粗隆部位,福善美(7年)持续提高骨密度,骨转换降至绝经前水平 210年中骨转换稳定降低在绝经前范围2 10年研究结果增强了治疗信心证实对既往有或无骨折的妇女均有长期疗效3*,*对994例绝经后妇女进行的为期3年的双盲研究的第三次延伸研究，以评价阿仑膦酸钠的疗效和耐受性,原研究入选的妇女随机接受每天一次阿仑膦酸钠5mg（结果尚未公布）、10mg、20mg或安慰剂治疗。在原研究中，接受阿仑膦酸钠20mg治疗的妇女在第三年改为5mg（盲法），并在第4年和第5年继续5mg治疗。在第67年和第810年的延伸研究中，既往接受20mg/5mg治疗的妇女改用安慰剂。2*原研究包括既往有或无骨折的妇女,10年研究证明：福善美能长期提高椎骨骨密度,*对994例绝经后妇女进行的为期3年的双盲研究的第三次延伸研究，以评价阿仑膦酸钠的疗效和耐受性,原研究入选的妇女随机接受每天一次阿仑膦酸钠5mg（结果尚未公布）、10mg、20mg或安慰剂治疗。在原研究中，接受阿仑膦酸钠20mg治疗的妇女在第三年改为5mg（盲法），并在第4年和第5年继续5mg治疗。在第67年和第810年的延伸研究中，既往接受20mg/5mg治疗的妇女改用安慰剂。2,证实了长期服用的安全性 210年研究数据证明胃肠道耐受性良好 在第810年骨折发生率的降低与第13年相当 2既往的研究证明在没有治疗的绝经后妇女中，骨折发生率随着时间推移而升高,10年研究证明：福善美能长期提高髋部骨密度,荟萃分析证实：福善美确实降低髋部骨折,除FIT研究外，还有许多研究(如福善美国际临床研究，即FOSIT研究)都对福善美的疗效进行了随机、双盲、安慰剂对照临床研究。这些研究的结果均证实福善美能够显著减少髋部骨折的发生率 对所有这些临床研究的荟萃分析结果表明：福善美能够减少髋部骨折的发生率达52%,Data available on request from Merck & Co., Inc. Please specify DA-FOS71(1).,甲状旁腺素作为骨合成代谢剂及其在骨质疏松症治疗中的应用,Claude D. Arnaud, 医学博士 加州大学旧金山分校,骨 重 建,adapted from Schnitzer, TJ, Medscape, 2001.,A,破骨细胞的前体细胞,破骨细胞,单核细胞,成骨细胞的前体细胞,成骨细胞,骨衬细胞,骨吸收表面,吸收,翻转,激活,骨形成,钙化,骨重建单位,3周,3个月,脊椎骨结构随年龄而改变,Adapted from Schnitzer, TJ, Medscape, 2001.,岁,岁,岁,三维骨扫描：正常与骨质疏松的比较,52 岁女性,84 岁女性(伴有椎骨骨折),Borah et al Anat. Rec.(2001),骨质疏松治疗的结果,Adapted from Neer, et al, ASBMR, 2000.,治愈,抗骨吸收治疗,没有治疗,年龄,治疗阈值,骨量,甲状旁腺素(PTH)的基本结构,Arnaud, et al, 2002,1929年: Bauer, Aub, and Albright.甲状旁腺提取物在动物实验中增加骨量(J Exp Med 1929;49:145),甲状旁腺素(PTH): 骨合成代谢剂,1932: Selye.用骨组织形态学证据证明甲状旁腺提取物刺激骨合成(Endocrinology 1932;16:547-558),每天皮下注射一次PTH增加大白鼠的骨量,Adapted from Gasser, et al.,每天皮下注射一次共用个月,对照组,1982: Tam, et al. 每天皮下注射PTH刺激骨合成，增加小梁骨骨量 (Endocrinology 1982;110:506-512)1997: Dobnig and Turner. 短时间提高PTH浓度增加成骨细胞的数目和提高骨合成代谢。连续提高PTH浓度导致高钙血症和异常骨结织结构(Endocrinology 1997;138:4607-4612),PTH: 给药途径决定其在骨中的作用,PTH(1-34)在雄性大白鼠中对成骨细胞及破骨细胞的作用,Dobnig and Turner, Endocrinology, 1997.,安慰剂每天皮下注射一次每天一小时每天小时每天小时,占小梁骨表面百分比值,成骨细胞,破骨细胞,成骨细胞对破骨细胞活性的调控,Adapted from Garvallese EM, et al Arthritis Research, 2000.,血源性破骨细胞前体细胞,分化,融合及激活,骨表面,hPTH (1-38)对RANKL和OPG基因表达的影响：每天一次皮下注射与每天用药6个小时的比较,% MAXVALUE,140,105,70,35,6,9,3,0,0,1.0,2.0,0.1,0.01,10.0,PTX + PTH (mcg/100 gm/6hr),OPG RANKL,SQ PTH + PTX8ug SQ QD,最大值的百分比,去甲状旁腺每天皮下注射8ug,去甲状旁腺,给药途径决定骨组织对PTH的反应,PTH,每天一次,连续用药,骨衬细胞,cbfa1,成骨细胞数,成骨细胞凋亡减少,骨合成,骨量及骨强度,RANKL OPG,RANKL OPG,破骨细胞,骨吸收,血钙,PTH(1-34)对绝经后女性骨密度及骨折的作用,主 要 作 者,Robert Neer, Claude Arnaud, Jose Zanchetta,Richard Prince, Gregory Gaich, Jean-Yves Reginster.Anthony Hodsman, Erik Eriksen, Dan Mellstrm,Sophia Ish-Shalom, Erik Oefjord, Ewa Marcinowska-Suchowierska, Jorma Salmi, Laszlo Gaspar, Henk Mulder, Johan Halse, Andrzej Sawicki, Harry Genant, Ouhong Wang, Bruce Mitlak Eli Lilly公司的PTH(1-34)对骨折预防的临床试验本实验是Eli Lilly公司负责的实验,Adapted from Neer, ASBMR, 2000.,椎骨及非椎骨骨折的预防试验 前瞻性，随机性，双盲性，多国性试验 绝经后女性具有一个陈旧性椎骨骨折 安慰剂,或20微克，或 40微克 rhPTH-(1-34)，每天自我 注射一次，共两年 每天补充钙剂，1,000毫克 每天补充维生素D 400-1,200 IU,实验设计,实验前各组对照,PTH 40,43470 721 82.3 1.858%0.82 0.17,病人数年龄绝经年数椎骨骨折数多于两个骨折的百分比 椎骨骨密度,44869 721 82.3 1.862%0.82 0.17,44469 721 82.3 1.860%0.82 0.17,PTH 20,安慰剂,Adapted from Neer, et al, NEJM, 2001 (Eli Lilly).,腰椎骨密度,Adapted from Neer, et al, ASBMR, 2000.,百分比改变,月数,股骨近端骨密度,Adapted from Neer, et al, ASBMR, 2000.,全身骨密度,Adapted from Neer, et al, ASBMR, 2000.,Adapted from Neer, ASBMR, 2000.,骨合成大于骨吸收 增加人及动物的骨密度 骨强度增加（动物实验） 椎骨及非椎骨骨折降低（临床试验）,总结：人PTH1-34作为单一疗法,每天皮下注射一次：,锶盐的历史,1790 Adair Crawford 发现新微量元素, 并以发现地方命名, Strontian, 苏格兰1988 S12911 首次合成1990 确定雷奈酸锶并获得专利保护1991 I 期实验开始1992 II期: PREVOS & STRATOS1996 III期: SOTI & TROPOS 2008 雷奈酸锶（欧思美）获得中国SFDA批准,抑制破骨,促进成骨,雷奈酸锶独特的双重作用新骨生成,成骨,破骨,CaSR: 钙敏感受体OPG：骨保护素OB: 成骨细胞OC: 破骨细胞,From Marie PJ et al. Calcif tissue Int. 2001;69:121-129 From Brennan T et al. Calcif Tissue Int. 2006:78;S129. Abstract P356,OPG,OB,CaSR,OB,OC,雷奈酸锶,新骨生成,E= 雷奈酸锶组和安慰剂组的区别,主要方法为协方差分析 *P 0.001; * P 0.01; *P 0.05 b-ALP 骨特异性碱性磷酸酶S-CTX 血清C端肽Meunier PJ et al.NEJM;2004:350;459-468.,临床证实-双重作用成骨 破骨,脊柱,- 骨量,DXA, 组织形态计量学,- 微结构, CT,组织形态测定术,决定骨强度的因素,Meunier P.J et al.NEJM.2004;350:4589-468Reginster J.Y et al. J Clin Endocrinol and Metab 2005：90：2816-2822,Mean (SEM),*P0.001, hierarchical step-down procedure.,雷奈酸锶-显著提高腰椎及股骨颈BMD,At M36: delta (SE) = 14.4 (0.6), 95% CI 13.3 ; 15.5,安慰剂,At M36: delta (SE) = 8.2 (0.26), 95% CI 7.7; 8.7,安慰剂 36 月,雷奈酸锶 36 月,同时改善骨皮质和骨小梁的微观结构,3D-micro CT images courtesy of Y. Jiang, University of California, VAMC, San Francisco, CA, USA and H.K. Genant, Synarc, Inc, San Francisco, CA, USA. Arlot M et al. J Bone Miner Res.2008;23(2):215-222.,From Ammann P, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:2012-2020.,生物力学研究：显著提高椎体骨强度,*P 0.05,+ 20%,Control,PROTELOS,极限骨强度 (N),雷奈酸锶 900mg/kg/d,*,0,100,200,300,400,From Ammann P, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:2012-2020.,100,50,150,200,Control,PROTELOS,极限骨强度 (N),*,+ 15%,0,欧思美900mg/kg/d,*P 0.05,生物力学研究：显著提高股骨的骨强度,国际III期注册抗骨折的临床疗效研究,荟萃分析研究,大规模的前瞻性研究:75个中心,12个国家,1,比利时,意大利,丹麦,波兰,法国,西班牙,德国,瑞士,希腊,英国,匈牙利,澳大利亚,From Meunier PJ, Reginster JY. Osteoporos Int. 2003;14(Suppl3):S66-S73.,雷奈酸锶 2 g vs 安慰剂所有患者均同时补充钙剂和维生素D,对于椎体骨折有效,首要终点,对非椎体骨折有效,SOTI脊柱骨质疏松症治疗性干预n=1649,TROPOS外周骨质疏松症的治疗n=5091,对临床骨折有效,对髋部骨折和椎体骨折有效,次要终点,BMD 骨活检 骨标记物 -耐受性 生活质量,BMD 骨活检 骨标记物 -耐受性,雷奈酸锶在绝经后女性中的抗骨折疗效,SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention),雷奈酸锶对绝经后骨质疏松女性椎体骨折危险干预研究 作者：Pierre J. Meunier, Christian Roux, Ego Seeman, etal,Meunier J P et al N Engl J Med 2004; 350: 459-68,SOTI基线特征,欧思美显著降低新发椎体骨折风险,Meunier PJ et al. N Engl J Med 2004;350:459-68.,Reginster JY, et al.Osteoporos.Int.2007;18(suppl1):S21(OC42).,雷奈酸锶显著降低新发髋部骨折风险持续5年的研究,患者年龄大于或等于 74岁并且腰椎和股骨颈的 BMD 2.5,TROPOS:基本特征,有或没有椎体骨折的患者,0-3 年,患者 (%),*,RR = 0.61; 95% CI 0.51;0.73 *P0.001,有椎体骨折的患者,0-3 年,患者 (%),*,RR = 0.55; 95% CI 0.42;0.72 *P 74 岁 并且 股骨颈 BMD -3SD),JY REGINSTER JCEM 2005,Kaplan-Meier, Cox Model,N = 1997,n 患髋部骨折的患者数