西医药理学第十八章 治疗充血性心力衰竭药.ppt

30.05.2020,1,1,第十八章治疗充血性心力衰竭药,30.05.2020,西医药理,2,心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血的一种病理状态,充血性心力衰竭（CHF）,30.05.2020,西医药理,3,充血性心衰症状,肺循环淤血：咳嗽、咯血、呼吸困难体循环淤血：颈静脉怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠道淤血、恶心、呕吐、厌食、腹泻等,静脉系统淤血,动脉系统供血不足：CO倦怠、乏力,30.05.2020,西医药理,4,CHF,心排出量,RAAS被激活,Ang,心血管重构,缺血症状淤血症状,血容量增加,水钠潴留,醛固酮分泌,外周阻力,心肌舒缩功能,前负荷,后负荷,交感N,儿茶酚胺,CHF发病机制及药物作用环节,受体阻断药,扩血管药,利尿药,ACEI,正性肌力药,30.05.2020,西医药理,5,第一节强心苷类（Cardiacglycosides)洋地黄毒苷地高辛去乙酰毛花苷丙毒毛花苷-K,来源于植物,30.05.2020,西医药理,6,【构效关系】,甾核,内酯环,糖,强心苷苷元（甾核内酯环）糖,是强心苷作用的关键部位，是产生药理作用的基本结构,能增加苷元的水溶性，数目多少决定作用强弱及持续时间,30.05.2020,西医药理,7,与脂溶性密切相关,【体内过程比较】,30.05.2020,西医药理,8,【药理作用】1.正性肌力作用:直接作用于心脏（在体、离体、体外培养细胞）收缩力加强、敏捷特点：收缩期，舒张期衰竭心脏心排出量降低衰竭心脏心肌耗氧量,30.05.2020,西医药理,9,增强心肌收缩效能,强心苷心肌收缩力,收缩期缩短,舒张期延长,心脏充分休息,静脉血回流时间,冠脉供血时间,CO,30.05.2020,西医药理,10,衰竭心脏心收缩力CO交感活性外阻恶性循环CO进一步减少,强心苷,增加衰竭心脏心输出量,室壁张力=P(室内压)R(心室半径)心肌收缩力每分射血时间每博射血时间心率,心肌耗氧因素,强心苷,降低衰竭心脏心肌耗氧量提高衰心工作效率,肾上腺素？,30.05.2020,西医药理,12,NKA,NCE,强心苷,（）,NKA：Na+-K+-ATP酶NCE：钠、钙双向交换,K,Na+,Ca2+,强心苷作用机制示意图,30.05.2020,西医药理,13,正性肌力作用：酶活性部分抑制(约20)NaNa-Ca2+交换胞内Ca2+,（治疗量）,强心苷作用机制适度抑制Na+-K+-ATP酶,30.05.2020,西医药理,14,强心苷中毒机制重度抑制Na+-K+-ATP酶胞内Na+、Ca2+大量，K+各种心律失常。,禁钙补钾！,30.05.2020,西医药理,15,正性肌力作用：酶活性部分抑制(约20)NaNa-Ca2+交换胞内Ca2+中毒机制：酶活性抑制30%中毒（心律失常）细胞内失K+最大复极电位细胞内Ca2+堆积后除极与触发活动,（治疗量）,（过量）,接近阈电位自律性0相除极速度、幅度传导抑制,强心苷作用机制:抑制Na+-K+-ATP酶,30.05.2020,西医药理,16,mv,300-70-90,0相Na+内流,1相K+外流,2相K+外流,Ca2+内流,3相K+外流,4相,APD,阈电位,30.05.2020,西医药理,17,后除极和触发活动（triggeredactivity）后除极：在一个AP中，继0相除极后的除极。频率较快、振幅较小的振荡性波动，易引起异常冲动发放，引起触发活动。根据后除极发生时间的不同分为：早后除极（earlyafterdepolarization,EAD）迟后除极（delayedafterdepolarization,DAD）,30.05.2020,西医药理,18,早后除极(EAD)特点：发生在完全复极之前的2相或3相中；主要由Ca2+内流增多所引起；药物、低血钾均可引起最大舒张电位水平较高（负值较小),除极频率快，振幅小。,早后除极与触发活动,30.05.2020,西医药理,19,迟后除极与触发活动,迟后除极(DAD)特点：发生在完全复极的4相中（舒张早期）；细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致；最大舒张电位水平较低（负值大),除极振幅较大。,30.05.2020,西医药理,20,2.负性频率作用,衰心CO对压力感受器的压力交感N兴奋性心率,舒张期延长静脉回流冠脉供血心脏作功,兴奋迷走神经,30.05.2020,西医药理,21,30.05.2020,西医药理,22,4.对心电图的影响治疗量：T波压低，双相，倒置S-T段降低呈鱼钩状P-R间期延长（房室传导）Q-T间期缩短（复极加快，浦肯野纤维、心室肌APD缩短）P-P间期延长（心率）中毒量：各种心律失常,30.05.2020,西医药理,23,30.05.2020,西医药理,24,5.其它,对神经系统作用迷走N；交感N；中毒量可兴奋CTZ而引起呕吐。抑制RAAS：降低血浆肾素活性，降低Ang、醛固酮水平而保护心脏。利尿正性肌力CO肾血流量抑制NKA(肾小管细胞)Na+重吸收利尿抑制RAAS活性,30.05.2020,西医药理,25,【临床应用】1.CHF：CO，舒张末压与容积，改善血流动力学，缓解症状，提高生活质量。伴高血压、冠心病、瓣膜病、先心、风心（低排血量）疗效好严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎（机械梗阻性）无效贫血、甲亢、VitB1缺乏（高排血量）；肺心病、心肌炎（伴心肌缺氧）诱发的CHF疗效较差,30.05.2020,西医药理,26,30.05.2020,西医药理,27,2.心律失常房颤、房扑：房室结传导，心室率阵发性室上性心动过速：禁用于室速,30.05.2020,西医药理,28,【不良反应】治疗指数小1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，出现最早，无特异性（与药物剂量不足不易鉴别）2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊等。色视障碍（黄、绿视），具特异性，有诊断价值，但少见3、心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性心动过速、房室传导阻滞等，为强心苷的最严重不良反应,30.05.2020,西医药理,29,中毒预防及救治：1.祛除诱因：低钾、低镁、高钙、心肌缺氧2.警惕中毒先兆，停药是关键3.快速型心律失常，应补K+（口服或静滴），苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）4.心动过缓、传导阻滞（阿托品）5.严重者，地高辛抗体Fab片段,30.05.2020,西医药理,30,两步给药法：全效量法（洋地黄量、负荷量即有效控制症状的足够剂量），适用于急、重症（少用，中毒率达20）维持量,每日维持量给药方法地高辛全效量0.25mgtid2维持量0.25mg/天每日维持量0.25mg/天，67天达稳态浓度,给药方法,30.05.2020,西医药理,31,非苷类正性肌力药,磷酸二酯酶抑制药氨力农、米力农、维司力农CA磷酸二酯酶ATP(-)1受体激动药多巴酚丁胺,cAMP,5-AMP,30.05.2020,西医药理,32,第二节减轻心脏负担药,一、利尿药中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺内酯、阿米洛利,30.05.2020,西医药理,33,【药理作用】水钠排泄血容量前负荷利尿药钠排泄胞内Ca2+外围阻力后负荷改善心功能，CO，缓解淤血症状,30.05.2020,西医药理,34,【临床应用】轻度CHF单用噻嗪类中度CHF袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿呋塞米,30.05.2020,西医药理,35,二、血管扩张药1.钙拮抗药短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米致CHF恶化，CHF者的病死率，不用长效制剂：氨氯地平大规模研究仍在进行中（可能与心肌肥厚、抗白介素等作用有关）,争议,30.05.2020,西医药理,36,二、血管扩张药2.硝酸酯类（释放NO）3.肼屈嗪、硝普钠（NO）4.哌唑嗪（阻断1受体）药理作用:改善CHF的血流动力学；扩张静脉回心血量，降低前负荷，缓解肺淤血症状扩张动脉降低外阻，降低后负荷，CO,改善组织缺血,30.05.2020,西医药理,37,第三节ACEI及Ang受体拮抗药一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI)卡托普利（captopril）,30.05.2020,西医药理,38,1、治疗CHF的作用机制ACEI抑制ACEAng、缓激肽扩张血管，降低前后负荷，CO扩张冠脉，冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，尿量醛固酮释放，水钠潴留抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚,30.05.2020,西医药理,39,血管紧张素原激肽原肾素激肽释放酶血管紧张素缓激肽ACE血管紧张素PGE2NO血管平滑肌肾上腺皮质血管舒张（分泌醛固酮）增殖收缩水钠潴留外周阻力外周阻力血压血压,30.05.2020,西医药理,40,二、血管紧张素受体（AT1）拮抗氯沙坦（losartan）,治疗CHF作用同ACE抑制药完全阻断Ang的作用对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）,30.05.2020,西医药理,41,第四节受体阻断药美托洛尔（metoprolol）比素洛尔（bisoprolol）卡维洛尔（carvedilol）CHF交感神经活性增高心肌耗氧量，损伤心肌RAAS活性受体下调(肌浆网摄入Ca2+，加剧CHF舒张功能障碍）,30.05.2020,西医药理,42,【药理作用及机制】1、阻断1受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性，P，心脏前后负荷，心肌耗氧量，使CO2、抑RAAS，扩张血管，水钠潴留，逆转心室重构3、NA心肌细胞内Ca2+和自由基心肌损伤和死亡4、延长左室充盈时间，心肌血流灌注5、抗心律失常作用，CHF猝死的发生率6、卡维洛尔阻断受体，后负