药理学第三章 中枢神经系统药理

第三章 中枢神经系统药理,镇静药与安定药镇痛药全身麻醉药中枢兴奋药,第一节 镇静药和安定药,镇静药 减弱机能活动、调节兴奋性，消除躁动不安，恢复安静情绪。 安定药 可缓解焦虑、紧张而不产生过度抑制大脑皮质的药物。 两者对中枢神经系统具有普遍的抑制作用，无本质区别。 镇静与安定药多兼有镇吐、抗惊厥、强化麻醉作用，可用于麻醉前给药、静脉复合麻醉以及局部麻醉的辅助用药。,常用镇静安定药分类一、苯二氮卓类：地西泮、氟西泮、 艾司唑仑二、巴比妥类：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥三、吩噻嗪类：氯丙嗪等四、 2受体激动剂：赛拉嗪、赛拉唑、地托咪啶、美托咪啶五、丁酰苯类：氮哌酮六、其他类：水合氯醛、硫酸镁、甲丙氨酯、甲喹酮、 H1-受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪）,一、苯二氮卓类 安全性较高的镇静药，具有速效、高效、安全的特点。具有抗焦虑、抗惊厥、中枢性骨骼肌松驰等广泛的用途，属中枢特异性药。,代表药物：地西泮、氯硝安定、阿普唑仑 咪达唑仑、氟西泮、羟基安定,地西泮（diazepam，安定Valium）,【体内过程】 1.脂溶性高，内服吸收快、完全，肌注吸收慢且不规则，血浆蛋白结合率高（85-95%）。 2. 许多中间代谢产物仍具药理活性。 3.代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄，部分可通过乳汁排泄。连续用药容易出现药物蓄积。,为长效苯二氮卓类药物。,艹,卓,【药理作用及用途】1、抗焦虑 小于镇静量时即有良好抗焦虑作用（首选），作用部位：边缘系统。2、镇静 特点：作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；对REMS影响小，不导致停药困难；产生耐受性、依赖性慢；安全范围大。临床除镇静催眠药，还用于麻醉前给药。,3、抗惊厥 破伤风、癫痫、高烧惊厥、药物中毒惊厥。 4、中枢性骨骼肌松驰 较强的肌肉松驰作用，可缓解动物去大脑僵直，临床可用于脑血管意外，脊髓损伤，劳损所致肌僵直。,【作用机制】 作用于大脑的边缘系统和脑干的网状结构上行激活系统，主要是通过加强中枢抑制性神经递质-氨基丁酸（GABA）的抑制性作用来实现的。,Cl-,Cl-通道,GABAA受体-Cl-通道复合物示意图,BZ + BZ受体（结合）,GABA+GABA受体（结合）,Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）,超极化（中枢抑制）,【不良反应】 苯二氮卓类安全范围大，毒性低；短期应用无明显不良反应。,二、巴比妥类 属较古老传统镇静催眠药，中枢非特异性药。随剂量增加产生镇静、催眠抗惊厥（麻醉）、麻痹死亡。随着苯二氮卓类在临床应用（其优点：速效、高效、安全）在镇静催眠药中取而代之。 【常用制剂】 苯巴比妥（phenobarbital, Luminal鲁米那） 长、慢效类 异戊巴比妥（amobarbital，Amytal阿米妥） 中效类 司可巴比妥（secobarbital，Seconal速可眠） 短效、快效类 硫喷妥（thiopental） 超短效，起效快（静脉麻醉药）,【作用特点】 1、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，抗惊厥，麻醉， 麻痹死亡） 2、肝药酶诱导剂 3、安全范围小，久用可成瘾 4、后遗效应【作用机理】 抑制脑干网状结构上行激活系统 增强中枢GABA功能（延长Cl-通道开放时间， 增加Cl-内流）,【临床应用】 1、抗惊厥 2、与解热镇痛药合用，增加镇痛效果。 3、基础麻醉 4、小动物的安乐死,【体内过程】（1）吸收：肌肉、内服易吸收，有首过效应。（2）分布：血浆蛋白结合率高，分布广泛。（3）代谢：肝内羟化和硫化，代谢产物有活性。（4）排泄：缓慢，残留期可达数月。,三、吩噻嗪类,氯丙嗪（Chlorpromazine）,【药理作用】,1、中枢作用（1）镇静作用 抑制中脑-边缘叶和中脑-皮质通路的D2受体。（2）镇吐作用 阻断CTZ的D2受体而镇吐。（3）加强其他中枢抑制药的抑制作用。（4）抑制体温调节中枢 降低发热或正常动物体温。,多巴胺2受体,2、对内分泌系统的作用,3、外周作用,(1) 受体阻断作用：强大，翻转肾上腺素的升压效应抗休克 (2) M受体阻断作用：较弱，引起唾液减少、视物模糊、便秘、尿潴留副作用。,【临床应用】,1、镇静 2、麻醉前给药：先（20-30min）注射氯丙嗪，而后直肠灌注水合氯醛的阿拉伯明胶溶液。 3、与局部麻醉药合用 4、抗应激 5、母猪无奶时的下乳【配伍禁忌】忌与碱性药（如碳酸氢钠、巴比妥类钠盐）配伍。,【注意事项】,1. 剂量过大中毒，用NA去解救。2. 马及老年动物，有黄疸性肝炎、肾炎的动物慎用。3. 肉食动物使用要有必要的休药期。4. 奶牛、奶羊禁止使用于下奶。,四、 2受体激动剂,【药理作用】 （1）镇静、镇痛，抑制呼吸 （2）松弛肌肉 （3）抑制心脏功能 （4）降低体温 （5）兴奋呕吐中枢 （6）兴奋子宫平滑肌 （7）免疫抑制,赛拉嗪（Xylazine,隆朋）,【体内过程】肌肉注射、皮下注射吸收均快，起效快；半衰期短，持续时间短，消除快。,【临床应用】（1）化学保定（2）复合麻醉（3）马的内脏绞痛,牛的保定,【注意】（1）马静脉给药宜缓慢，并预先给予阿托品，防止心脏传导阻滞。（2）牛、羊、鹿等应至少提前2h禁食。（3）怀孕动物禁用。（4）注射疫苗期间禁用。（5）犬、猫呕吐可用阿托品对抗。（6）猪不敏感，不使用。,赛拉唑（Xylazole,静松灵）,【作用特点】（1）镇痛、镇静、肌松。（2）刺激唾液腺、汗腺分泌（3）呼吸减慢。【临床应用】同二甲苯胺噻嗪。保定宁（静松灵与乙二胺四乙酸的混合物）眠乃宁（静松灵与二氢埃托啡的混合物）,五、丁酰苯类,氮哌酮（Azaperone）,作用机制 阻断中枢神经系统D2受体、去甲肾上腺素受体、乙酰胆碱受体。,临床应用 对猪镇静作用良好，常用做吸入麻醉的麻前用药。,高剂量可同时给予阿托品。不宜用于马。,注意事项,六、其他类,【药理作用】 使运动神经末梢Ach释放减少， 镁钙拮抗 扩张外周血管 抑制子宫平滑肌收缩【临床应用】肌肉或静脉注射（1）抗惊厥（2）膈肌痉挛、胆管痉挛、子宫颈痉挛、 膀胱颈痉挛（3）慢性汞、砷、钡中毒,硫酸镁（Magnesium Sulfate）,水合氯醛（Chloral Hydrate）,【作用机理】抑制网状结构各级神经元之间的传导，并抑制网状上行激活系统，使大脑皮层受到抑制；表现出：小剂量镇静，中剂量催眠，大剂量抗惊厥和麻醉。【药理作用】 1、镇静与抗惊厥 2、心跳变缓、红细胞数减少，血红蛋白有时减少，幼畜发生短时淋巴细胞增多。 3、降低体温。【临床应用】主要是基础麻醉。（马属动物首选麻醉药）,第二节 镇 痛 药 疼痛是多种原因（疾病、外伤刺激）所致的常见症状，尤其是剧痛，可引起生理功能紊乱，甚至休克，适当选用镇痛药是必要的。 镇痛药消除或减轻疼痛的药物，镇痛时动物意识清醒，其他感觉不受影响。 镇痛药按其作用特点和机制分为强镇痛药和解热镇痛药两大类。,吗啡（morphine） 阿片生物碱类，从罂粟科植物未成熟果实（浆汁）阿片中提出的生物碱。,体内过程1.口服给药，有较强的首过效应，生物利用度较低。2.皮下或肌肉注射吸收较好3.能透过胎盘屏障4.不易通过血脑屏障，仅少量能进入脑内5.主要通过肝脏代谢，从肾脏排泄,【药理作用及临床应用】 1.中枢神经系统 （1）镇痛 强大，对各种疼痛有效。 （2）镇静 在镇痛的同时，兼有镇静作用 （3）镇咳 抑制咳嗽中枢，镇咳作用强大 （4）抑制呼吸中枢 （5）催吐 作用脑干极后区，可被纳络酮对抗。 （6）缩瞳 中毒时瞳孔针尖样大小。,2、平滑肌兴奋作用 胃肠道平滑肌张力增加：肠道推进性蠕动减弱；致便秘。 支气管平滑肌张力增加：哮喘禁用。 括约肌张力增加：胆绞痛、肾绞痛选用吗啡+阿托品。 膀胱括约肌张力增加：导致排尿困难。3、心血管系统 引起组胺释放和抑制血管运动中枢，扩张血管（小A、小V），使血压下降，四肢温暖。,4、免疫系统 吗啡对细胞性免疫和体液免疫功能有抑制作用。长期给药对免疫的抑制可出现耐受现象。,内源性活性物质：脑啡肽、内啡肽 内源性抗痛系统：内源性活性物质激活阿片受体,【作用机理】 激动中枢阿片受体,吗啡镇痛作用机理： 与不同脑区阿片受体结合，激动阿片受体，模拟内源性物质作用发挥镇痛效应。,【不良反应】 1成瘾 与神经组织对吗啡产生适应性有关 2呼吸抑制 老龄动物、幼畜、呼吸系统疾患动物禁用 3便秘 胃肠道蠕动抑制,哌替啶（Meperidine,度冷丁）,临床应用：镇痛、麻醉前给药、人工冬眠合剂,人工合成镇痛药，作用、不良反应与吗啡相似，镇痛强度为吗啡的1/10，不良反应较吗啡轻。,埃托啡（Etorphine） 为我国近年人工合成强效镇痛药。强度为吗啡12,000倍，用量少，口服无效，,临床应用：诱导麻醉或静脉复合麻醉。846合剂的主要成分之一,第三节 全身麻醉药,吸入麻醉药：乙醚、氟烷、 氧化亚氮注射麻醉药：巴比妥类、氯胺酮、 异丙酚,作用于中枢神经系统，能可逆地引起意识、感觉（特别是痛觉）和反射消失的药物，达到消除疼痛、松弛骨骼肌的作用。,一、吸入性全麻药【麻醉分期】诱导期外科麻醉期麻痹期 1.镇痛期: 麻醉开始至意识消失。 大脑皮层和网状结构上行激活系统受到抑制, 感觉消失, 反射存在, 肌张力正常。 2.兴奋期: 意识消失至眼睑反射消失和呼吸恢复规则为止。 主皮层下中枢脱抑制。,镇痛期和兴奋期合称诱导期,吸入麻醉机,3.外科麻醉期: 呼吸转为规则至呼吸接近停止。 皮层下中枢至上而下, 脊髓由下而上受到抑制。 第一级: 眼睑反射消失至眼球固定; 第二级: 眼球固定至低位肋间肌麻痹; 第三级: 肋间肌麻痹, 呼吸逐渐转变为腹式呼吸; 第四级: 延脑生命中枢(呼吸、循环中枢)抑制。4.中毒期(延脑麻痹期): 呼吸停止, 血压下降,心跳停止，死亡。,【作用原理】 1、中枢神经系统内的神经元被抑制 2、神经元的兴奋性整体下降 3、神经元之间的传递受阻,麻醉乙醚 (Diethyl)【作用特点】 1.诱导期长, 苏醒慢 2. 肌肉松弛效果较好 3.麻醉效力不太强，对粘膜刺激性大 4.反复使用对心脏、肝脏、肾脏无明显毒作用【临床应用】 实验室小动物麻醉较常用,第一个使用麻醉乙醚的人,氟烷(Halothane)【作用特点】 1.作用强, 诱导期短, 苏醒快。 2.肌松和镇痛较差 3.抑制心脏，心输出量下降，使心肌对Ca2+敏感性增加，可致心律失常 4.反复使用对肝脏有损害。 5.能抑制子宫平滑肌收缩。,二、 注射麻醉药,注射麻醉药,巴比妥类：硫喷妥钠、戊巴比妥钠,非巴比妥类：氯胺酮、异丙酚,硫喷妥钠 (Thiopental)【作用特点】 1.作用快，无兴奋现象，苏醒快 2.呼吸道并发症少 3.镇痛效果差, 肌肉松弛不完全，诱发喉头和支气管痉挛 4.注射过快可抑制呼吸,硫喷妥钠 (Thiopental)【临床应用】 （1）牛、猪、犬等的全麻或 基础麻醉 （2）马的基础麻醉 （3）用于中枢兴奋药中毒、脑炎、破伤风时的抗惊厥治疗【注意】 （1）反刍动物用药注意麻醉前给药 （2）肝肾功能不全禁用 （3）出现呼吸与循环抑制时用戊四氮解救,氯胺酮（Ketamine,开他敏）【药理作用】 为中枢兴奋性氨基酸递质谷氨酸受体的特异性阻断药，选择性阻断痛觉冲动向丘脑和新皮层的传导 1.分离麻醉：意识和感觉的分离。 2.兴奋心血管系统：血压升高、心率加快；心输出量增大。 3.肌张力增加（呈“木僵样”） 4.增加唾液分泌 5. 对呼吸系统、肝、肾无明显影响,【临床应用】 （1）小手术时的麻醉, 如烧伤清创, 直肠瘘等。 （2）基础麻醉 （3）复合麻醉（与静松灵或氯丙嗪联合）,【注意】驴、骡不敏感，禽类太敏感，不宜使用,异丙酚（Propofol,丙泊酚）,【作用机理】 降低氨基丁酸从受体上解离的速度，降低皮层血流量、皮层血管阻力和代谢氧耗。,【作用特点】 起效快 作用时间短 较强的循环功能呼吸抑制作用 抑制呼吸,【临床应用】 犬、猫全身麻醉的诱导和维持。,三、 复合麻醉 同时或先后应用两种以上的麻醉药物或其它辅助药物, 以加强和完善麻醉效果。 1 麻醉前给药：地西泮、苯巴比妥；哌替啶；阿托品 2 基础麻醉： 巴比妥类，水合氯醛 3 诱导麻醉： 硫喷妥钠，氧化亚氮异丙酚 4 配合麻醉： 局麻药+全麻药 5 混合麻醉：氟烷+乙醚，水合氯醛+硫酸镁,第四节 中枢兴奋药,大脑兴奋药：提高大脑皮层兴奋性，改善大脑机能。如咖啡因延髓兴奋药：呼吸兴奋药，如尼可刹米、回苏灵、戊四氮等脊髓兴奋药：选择性兴奋脊髓，如士的宁等,一、大脑兴奋药咖啡因（caffeine） 咖啡、茶叶中主要的生物碱。与安息香酸成盐后命名为安钠咖。,药理作用1中枢作用 小剂量兴奋大脑皮层，消除疲劳 较大剂量兴奋呼吸中枢，呼吸加深加快 大剂量兴奋整个中枢系统,2心血管作用 中枢 兴奋迷走及血管运动中枢，心率,血管收缩 外周 直接兴奋心脏，扩张血管，心率 两者作用相反，一般外周作用占优势，临床常用于强心。 3、利尿4、增加胃液分泌5、促进糖和脂肪分解。6、小剂量兴奋平滑肌，大剂量舒张平滑肌7、收缩骨骼肌,药理作用机制,1、兴奋大脑皮层、兴奋心肌、利尿、影响代谢等作用的主要机理是通过抑制细胞内磷酸二酯酶的活性，减