细胞增殖调控与癌细胞课件

第14章细胞增殖调控与癌细胞,第一节细胞增殖调控,一.MPF的发现及其作用卵细胞成熟促进因子（maturationpromotingfactor）细胞有丝分裂促进因子（mitosispromotingfactor）M期促进因子（M-phasepromotingfactor）。,与M期细胞融合的间期细胞发生了形态各异的染色体凝缩，并称之为早熟染色体凝缩（prematurechromosomecondensation，PCC）。此种染色体则称为早熟凝缩染色体。,图142非洲爪蟾卵细胞成熟过程、受精和第一次卵裂示意图,在成熟的卵细胞的细胞质中，必然有一种物质，可以诱导卵母细胞成熟。他们将这种物质称作成熟促进因子，即MPF。,二、p34cdc2激酶的发现及其与MPF的关系,证明MPF中的p32可以被p34cdc2特异抗体所识别，并且p34cdc2多肽片段可以增强MPF活性，表明二者为同源物。其同源性又被后来的序列分析进一步证明。,三、周期蛋白,均含有一段相当保守的氨基酸序列，称为周期蛋白框（cyclinbox），约含100个氨基酸残基，其功能是介导周期蛋白与CDK结合。近N端含有一段由9个氨基酸残基组成的特殊序列RXXLGXIXN），称为破坏框（destructionbox），主要参与泛素依赖性的cyclinA和B的降解。,哺乳动物和酵母细胞周期蛋白在细胞周期中的积累及其与CDK活性的关系,四、CDK和CDK抑制因子,五、细胞周期运转调控,（一）G2/M期转化与CDK1的关键性调控作用CDK1激酶，在细胞周期中的含量相对稳定，而cyclinB的含量则呈现周期性变化；p34cdc2蛋白只有与cyclinB结合后才有可能表现出激酶活性。因而，CDK1活性首先依赖于cyclinB含量的积累。cyclinB一般在G1期的晚期开始合成，通过S期，其含量不断增加，到达G2期，其含量达到最大值。,（二）M期周期蛋白与细胞分裂中期向后期转换,细胞周期运转到分裂中期后，M期cyclinA和B将迅速降解，CDK1活性丧失，上述被CDK1磷酸化的靶蛋白去磷酸化，细胞周期便从M期中期向后期转化。,（三）G1/S期转化与G1期周期蛋白依赖性CDK,细胞由G1期向S期转化主要受G1期周期蛋白依赖性CDK所控制。在哺乳动物细胞中，G1期周期蛋白主要包括cyclinD、E，或许还有cyclinA。与G1期周期蛋白结合的CDK主要包括CDK2、CDK4和CDK6等。,SCF泛素化依赖蛋白质降解途径,在整个细胞周期中DNA复制一次，而且只能一次。执照因子假说对细胞核染色质DNA复制发行“执照”（licensing）。在M期，细胞核膜破裂，胞质中的执照因子与染色质接触并与之结合，使后者获得DNA复制所必需的“执照”。细胞通过G1期后进入S期，DNA开始复制。随DNA复制过程的进行，“执照”信号不断减弱直到消失。到达G2期，细胞核不再含有“执照”信号，DNA复制结束并不再起始。只有等到下一个M期，染色质再次与胞质中的执照因子接触，重新获得“执照”，细胞核才能开始新一轮的DNA复制。DNA复制执照因子的主要成分Mcm蛋白（minichromosomemantenanceprotein）是其主要成分。,（四）S/G2/M期转换与DNA复制检验点,DNA复制还未完成或者DNA复制出现问题，细胞周期便不能向下一个阶段转换。DNA复制检验点主要包括两种：S期内部检验点（intra-Sphasecheckpoint）以及DNA复制检验点（replicationcheckpoint）,六、其他因素在细胞周期调控中的作用,内在因素：癌基因和抑癌基因；外在因素：离子辐射、化学物质作用、病毒感染、温度变化、pH变化等。,第二节癌细胞,一、癌细胞的基本特征（一）细胞生长与分裂失去控制（二）具有浸润性和扩散性,癌细胞的扩散,（三）细胞间相互作用改变（四）表达谱改变或蛋白质活性改变（五）体外培养的恶性转化细胞的特征,二、癌基因与抑癌基因,癌基因（oncogene）是控制细胞生长和分裂的一类正常基因，其突变能引起正常细胞发生癌变。抑癌基因编码的蛋白质，其功能是正常细胞增殖过程中的负调控因子，在细胞周期的检验点上起阻止周期进程的作用，或者是促进细胞凋亡，或者既抑制细胞周期调节，又促进细胞凋亡。,控制细胞增长和增殖，并与肿瘤发生相关的7类蛋白,p53是一种转录因子，DNA的损伤会导致p53的水平上升，激活DNA的修复系统，同时启动很多下游基因的转录，其中包括p21CIP。p21能够与各种cyclin-CDK复合物结合，抑制它们的活性，使细胞周期阻滞，等待DNA完成修复。在DNA严重损伤的情况下，p53将诱导凋亡因子的表达，使细胞进入程序化死亡。,细胞信号调控网络及肿瘤发生相关的主要调控因子,三、肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果,癌症的发生一般并不是单一基因的突变，而至少在一个细胞中发生56个基因突变,如两个拷贝都丢失或失活，才能引起细胞增殖的失控，而原癌基因的两个拷贝中只需要一个基因发生突变