活化醇制备羧酸酯.ppt

AcylationReaction,第三章酰化反应,概述,1定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应,2分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3意义：药物本身有酰基前药原理合成手段,硝苯地平,常用的酰化试剂,第一节酰化反应机理,一、电子反应机理1.亲电反应机理1）单分子历程-酰卤、酸酐,2）双分子历程酰化速率与酰化剂和被酰化物浓度均有关系，为动力学二级反应。,3）酰化剂的强弱顺序Z的电负性越大，离去能力越强，其酰化能力越强。判断方法为：HZ的Ka越大或Pka越小，酸性越强,4）被酰化物的活性亲核能力越强，越容易酰化，可以根据被酰化物R-YH碱性来衡量RNH2ROHRHR的影响：在O，N酰化中，R=Ar时，活性下降，故RNH2ArNH2及ROHArOHR的影响：立体位阻大，酰化困难,2.亲核反应机理极性反转-a氰醇衍生物T,1976,32,1943二、自由基反应机理产物复杂，应用有限,第二节氧原子的酰化反应,是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应,一、醇的氧酰化,1)羧酸为酰化剂提高收率:加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能),(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水。,酯化反应的机理,*1加成消除机理,双分子反应一步活化能较高,质子转移,加成,消除,四面体正离子,-H2O,-H+,按加成消除机制进行反应，是酰氧键断裂,*3oROH按此反应机理进行酯化。*由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化反应产率很低。,*2碳正离子机理,属于SN1机理,该反应机理也从同位素方法中得到了证明,(CH3)3C-OH,H+,(CH3)3COH2,+,-H2O,-H+,按SN1机理进行反应，是烷氧键断裂,+(CH3)3COH,+H2O,仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行,*3酰基正离子机理,H2SO4(浓),-H+,属于SN1机理,78%,CH3OH,醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇仲醇叔醇、烯丙醇叔碳正离子倾向与水反应而逆转,（3）影响因素醇结构影响,电子效应的影响羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子云密度，使亲核能力降低苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低,羧酸的结构R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强,催化剂i提高羧酸反应活性(a)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等,(b)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等),例,(c)DCC二环己基碳二亚胺,例：,ii用来提高醇的反应活性,偶氮二羧酸酯法（活化醇制备羧酸酯）,Mitsunobureaction.,Mechanism,（4）应用特点,伯醇酯的制备,仲醇酯的制备,薄荷醇,叔醇酯的制备,2.羧酸酯为酰化剂(1)反应通式R2、R1要求？,（2）反应机理酸催化机理：-增强羧酸酯的活性,碱催化机理增强醇的活性,（3）影响因素羧酸酯结构的影响如a位有吸电子基团，将增强其活性短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用在RCOOR1中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力越强,例：局麻药丁卡因,例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）,例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成,活性酯的应用i羧酸硫醇酯,ii羧酸吡啶酯,iii羧酸三硝基苯酯Cl-TNB,iv羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）,V苯并三唑酯,3酸酐为酰化剂（1）反应通式,（2）反应机理H+催化Lewis酸催化,碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂；有机碱：吡啶，Et3N,（3）影响因素催化剂的影响三氟甲磺酸盐催化Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3等比吡啶类更有效,（4）应用特点单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐i羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化，临时制备）,ii羧酸-磺酸混合酸酐iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐Yamaguchi酯化,iv羧酸-磷酸混合酸酐BOP-ClDPPA,其它混合酸酐,4.酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)(2)反应机理Lewis酸催化,碱催化,例,（4）应用特点选择性酰化有机锡体系实现选择性酰化非1,2-二醇的酰化,叔醇的酰化加入Ag+、Li+盐，提高收率,5酰胺为酰化剂(活性酰胺),（3）应用特点酰基咪唑为酰化剂,PTT为酰化剂适用于对酸、碱均不稳定醇的酰化反应在中性条件下进行,羧酸需要活化10为活性中间体一个五元杂环用来活化,例,活化试剂为CDI优点：酸的活化、酰化、硝基还原可在同一溶剂中进行-EtOAc,Mechanism,N上无孤对电子参与共振，键更易断裂N-H的化学位移,6.乙烯酮为酰化剂(乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法,二酚的氧酰化,用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,酸酐为酰化剂例,选择性酰化例,相转移条件下，利用酚羟基与碱性催化剂成盐的性质，选择性酰化：,缩略语-结构对照,1.AIBN2.9-BBN,3.BINOL4.Bn5.Bz6.Boc,7.BOP-Cl8.Cbz9.CDI,10.CSA11.DABCO12.DBN1,5-diazabicyclo4.3.0non-5-ene,13.DBU1,8-diazabicyclo5.4.0undec-7-ene14.DCC15.DDQ,16.DEAD17.DHP18.DIAD,19.DIBAL20.DIC21.DMAP,22.DMF23.DMP24.EDCI,25.Fmoc26.HMPA/HMPT,27.HOBt28.IBX29.LAH,30.LDA31.m-CPBA32.PMB,33.NBS/NCS34.NMM/NMO35.PCC/PDC,36.PTSA/PPTS37.Red-Al,38.TEA/TFA/TFAA39.TBHP40.TCCA,41.TMEDA/DMEDA42.DPPA,第三节氮原子上的酰化反应,比羧酸的反应更容易，应用更广,一、脂肪氨-N酰化,1.羧酸为酰化剂,（1）DCC为催化剂（2）活性磷酸酯为催化剂,2羧酸酯为酰化剂例,例,3酸酐为酰化剂,如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺,4酰氯为酰化剂,二、芳胺N-酰化,第四节碳原子上的酰化反应一、芳烃的C-酰化,1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应,(1)反应通式,（2）反应机理,（3）影响因素酰化剂的影响I.酰化剂的影响acylatingagentsbesidesacylhalidesare:aromaticandaliphaticcarboxylicacids,anhydrides,ketenesandesters.acyliodidesareusuallythemostreactive,whileacylfluoridesaretheleastreactive(IBrClF),ii酰化剂结构的影响,用酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物,被酰化物的影响substratesthatundergotheFriedel-Craftsalkylationarealsoeasilyacylatedandinmostcaseselectron-richsubstrates.nopolyacylatedproductsareobserved,since,aftertheintroductionofthefirstacylgroup,thesubstratebecomesdeactivated;,unprotectedLewisbasicfunctionalgroups(e.g.,amines)arepoorsubstrates,sincetheacylationwillpreferentiallytakeplaceonthesefunctionalgroupsinsteadofthearomaticring;,催化剂的影响mostoftenusedcatalystsare:AlX3,lanthanidetriflates,zeolites,proticacids(e.g.,H2SO4,H3PO4),FeCl3,ZnCl2,PPA;unlikeinthealkylations,Friedel-Craftsacylationsrequiresubstantialamountsofcatalyst(slightlymorethanoneequivalent),sincetheacylatingagentitselfcoordinatesoneequivalentofLewisacid,andthereforeexcessisneededtoobservecatalysis;,OnedrawbackoftheFriedel-CraftsacylationisthattheLewisacidcatalystusuallycannotberecoveredattheendofthereaction,sinceitisdestroyedinthework-upstep.recentstudiesshowedthattheuseofheterogeneouscatalysts(mainlyzeolites)makesthisimportantreactionmorefeasibleonanindustrialscale.,溶剂的影响CCl4,CS2惰性溶剂最好选用.,2.Hoesch反应酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚,（2）机理Hoesch-芳酮与Gattermann-芳醛类似，,（3）影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）,最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）,3.Gattermann反应(Hoesch反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。,Gattermann-Kochformylation,(1)athighCOpressure(100-250atm)thereactionrateincreasessignificantlyandevennon-activatedaromatics(chlorobenzene,benzene)canbeformylated;(2)acarrier/activator(Cu2Cl2,TiCl4orNiCl2)forthecatalystisnecessaryatatmosphericpressure;however,noactivatorisneededathighpressure,(3)monosubstitutedsubstratesareformylatedalmostexclusivelyattheparaposition,butwhenthereisalreadyaparasubstituentpresentinthesubstrate,theformylgroupisintroducedattheorthoposition;(4)theneedforhighpressuresrendersthismethodmainlyusefultoindustrialapplications,(5)ThemaindrawbackoftheGattermannformylationwasthatitcalledfortheuseofanhydrousHCN,whichisaverytoxiccompound;(6)R.AdamsgenerateditinsitualongwithZnCl2byreactingZn(CN)2withHClinthepresenceofthearomaticsubstrate(Adamsmodification);,(7)OthermodificationsusedNaCNandCNBrsuccessfullyinsteadofHCN;(8)Aseriouslimitationofbothtitlereactionsisthattheycannotbeusedfortheformylationofaromaticaminesduetonumeroussidereactions.,4Vilsmelier反应用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应,反应机理Vilsmeier-Haackformylation,例,(1)theVilsmeierreagentispreparedfromanyN,N-disubstitutedformamidebyreactingitwithanacidchloride(e.g.,POCl3,SOCl2,oxalylchloride);(2)mostoftenthecombinationofDMFandPOCl3isusedandtheresultingVilsmeierreagentisusuallyisolatedbeforeuse;,(3)mostlyelectron-richaromaticorheteroaromaticcompoundsaswellaselectron-richalkenesand1,3-dienes11aresubstrates;(4)thetransformationisregioselectivefavoringthelessstericallyhinderedposition.,5Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。,(1)itistheonlyelectrophilicaromaticsubstitutionreactionthatoccursunderbasicconditionsinaproticsolvent;(2)phenols,naphthols,alkyl-,alkoxy-,andhalogenatedphenols,salicylicacidderivatives,heterocyclicphenolssuchashydroxyquinolinesandhydroxypyrimidines,aswellaspyrrolesandindolesundergoformylationunderthereactionconditions;,(3)theregioselectivityisnothigh,butortho-formylproductstendtopredominate;(4)whentheortho-positionisalreadysubstitut