16 抗癫痫药

第十六章 抗癫痫药 Anti-epileptic Agents,河北医科大学药理教研室苏素文,第一节 抗癫痫药物,一、癫痫反复发作的神经系统疾病。其特征为大脑局部病灶神经元突发性的异常高频放电并向周围组织扩散，出现短暂的大脑功能失调幻灯片 3。表现为突然发作性的短暂的运动、感觉、意识和植物神经功能异常,可伴有脑电图改变。癫痫的治疗应长期用药，以减少或防止发作，但不能根治。二、根据临床表现可分为局限性发作和全身性发作。,正常脑细胞,异常高频放电,病灶,ethosuximide carbamazepine valproate sodium,phenytoin phenobarbital primidone,Fig. 16-1 Molecular structures of antiepileptic drugs,癫痫发作分类,局限性发作单纯局限性发作(局部肢体运动异常或感觉异常，持续20-60s)复合型局限发作（精神运动性发作、颞叶癫痫）（冲动性发作，有无意识的运动，唇抽动、摇头、搓手等，持续30s-2min）Jackson癫痫（局限发作的特例，开始表现为部分发作后扩展至全身）,/6UTA82RN/,癫痫发作分类,全身性发作失神发作（小发作）(多见于儿童，短暂意识丧失，EEG为3HZ/s高幅对称同步化棘波)Lennox-Gastaut综合征（变异小发作）肌阵挛发作 （包括婴儿阵挛、儿童阵挛、青春期阵挛，部分肌群短暂抽搐1s，EEG特有爆发性多棘波）强直-阵挛发作（大发作）癫痫持续状态,/6UTA82RN/,三、发病原因及机制,局限性发作（占60%）遗传发育异常、肿瘤外伤中风损伤等（核磁共振）全身性发作（占40%）遗传常染色体显性遗传伴年龄依赖性外显，或多基因遗传 机制：癫痫的形成：兴奋性和抑制性神经递质活动失衡、损伤造成的异常兴奋环路等发作：大量神经网络异常同步化放电,四、药物治疗思路,这几种癫痫中，有两种可制造模拟动物模型：用电刺激（大脑皮层）产生惊厥，相当于临床大发作，能对抗此种点惊厥的药物可治疗大发作。 用中枢兴奋药物戊四氮注射（皮层下区域）可导致动物惊厥，此相当于临床小发作，对抗戊四氮惊厥的药物，往往可治疗小发作。目前抗癫痫治疗模式：药物为主，目的是减少或阻止发作，一般需终身服药，大多数药物存在不良反应，容易造成患者依从性下降和病情反复。,五、作用机制,抑制癫痫病灶神经元的过度放电，或作用于病灶周围正常神经元，抑制异常放电的扩散。这些作用的基础与其增强GABA介导的突触抑制作用有关，如: 1. 苯二氮类(benzodiazepines)和苯巴比妥(phenobarbital)激动GABAA受体、促进GABA介导的氯通道开放。2. 噻加宾(tiagabine)抑制GABA的摄取、增加突触后膜的GABA的浓度。3. 氨己烯酸(vigabatrin)抑制GABA转氨酶活性、减少GABA的灭活。,4. 一些药物的作用与阻滞离子通道有关，如phenytoin，carbamazepine，valproate和lamotrigine可通过阻滞细胞膜电压依赖性钠通道，抑制Na+的内流而降低膜的兴奋性。5. 某些药物如氟桂利嗪(flunarizine)，phenytoin和ethosuximide的效应可能还与阻滞T型钙通道有关6. 抗痫灵(antiepilepsirine)与增加脑内5-HT含量有关(表16-2)。,五、作用机制,六、理想的抗癫痫药物,理想的抗癫痫药物应符合下列标准。疗效：广谱抗Ep，抗发作疗效好，可长期应用；安全性：无严重或慢性不良反应，无致畸作用；药物应用：有多种剂型，可经多种途径给药，适合于各种年龄及各种身体状况下应用；药动学：生物利用度较高、可快速进入脑内发挥疗效，与其他抗痫药或其他类型药物无相互作用，可联合应用,七 常用抗癫痫药物,历史1857年 溴化钾（有效但安全性差） 1912年 苯巴比妥（价廉、有效但影响认知） 1938年 苯妥英钠（电惊厥模型筛出） 1960年 乙琥胺 1963年 卡马西平 1964年 丙戊酸钠（广谱、不良反应轻） 1987年后有了更多的选择：唑尼沙胺1989、拉莫三嗪1991、托吡酯1995、非氨酯1993、加巴喷丁1993、奥卡西平1999、左乙拉西坦2000等,【体内过程】苯妥英的钠盐强碱性，肌注刺激性大，口服或静注。口服吸收慢而不规则，连服治疗量需610天达有效血药浓度。常先用苯巴比妥等作用较快的药物控制发作，在改用苯妥英钠时，一般与前药合用710天。治疗癫痫持续状态时宜静脉注射。其血浆蛋白结合率约为90，全身分布，大部分经肝药酶代谢为无活性的羟基苯妥英。血药浓度低于10ug/ml时一级动力学消除，t1/220h，高于此浓度羟化反应即饱和，按零级动力学消除，羟化酶个体差异较大，因而临床用量应注意个体化。,苯妥英钠（Phenytoin Sodium 大仑丁）,1. 对高频异常放电神经元的钠通道具有显著的阻滞作用，降低细胞膜的兴奋性，从而能抑制癫痫病灶神经元的高频异常放电及其放电的扩散。此外，还与阻滞神经元的T型钙通道, 抑制Ca2+的内流有关。 2. 高浓度时也能抑制神经末梢对GABA的摄取和诱导GABAA受体增多，从而增强GABA介导的突触后抑制作用。这些作用与其抑制癫病灶神经元高频放电的产生及其扩散有关。,【药理作用】,1. 抗癫痫 是常用的抗癫痫药，对癫痫大发作、单纯部分性发作和对精神运动性发作疗效较好，但对小发作无效或甚至加重。 2. 治疗外周神经痛 用于治疗三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等神经性疼痛。其中对三叉神经痛疗效较好，使疼痛明显减轻，发作次数减少。 3. 抗心律失常。,【临床应用】,【不良反应】 TI 小，20ug/ml可出现毒性反应1、与剂量有关的毒性反应静注过快时发生心律失常、低血压口服过量时发生小脑-前庭功能失调（眩晕、共济失调、眼球震颤）、小脑萎缩精神错乱（血药浓度40ug/ml）昏迷昏睡（血药浓度50ug/ml),苯妥英钠（Phenytoin Sodium 大仑丁）,【不良反应】 2、慢性毒性反应齿龈增生（常见，停药后逐渐减轻）外周神经炎精神异常男性乳房增大、女性面容粗糙多毛软骨症和佝偻病（加速VD代谢，低血钙症）叶酸吸收障碍，巨幼红细胞性贫血 3、过敏反应（皮疹、粒细胞，血小板，再障，肝功能损害） 4、致畸反应（胎儿妥因综合征）,苯妥英钠（Phenytoin Sodium 大仑丁）,胎儿妥因综合征,有运动和智能的缺陷、小脑畸形、产前或产后的生长迟滞、塌鼻梁、短鼻子、外眦赘皮、低位或异常耳、大嘴厚唇、唇腭裂、指趾发育不良、拇指食指化、多指趾、短颈低发际、毛发粗、胸廓脊柱发育不良、疝气等。,1. Butazolidin、Sulfanilamides和salicylates可与 phenytoin竞争血浆蛋白的结合部位。 2. Phenytoin诱导肝药酶而加速多种药物如避孕 药的代谢和降低其药效。3. Chloromycetin等通过抑制肝药酶而提高 phenytoin的血药浓度。4. Phenobarbital诱导肝药酶而加速phenytoin的 代谢。,【药物相互作用】,【药理作用及应用】 苯巴比妥化学结构中含有苯基，可选择性作用大脑皮层运动区而具有抗癫痫作用。因系镇静催眠药，且中枢抑制作用明显，不作为首选药或长期维持用药。是肝药酶诱导剂，多药合用时有相互影响。 1、癫痫大发作和癫痫持续状态。 2、单纯部分发作和精神运动发作有效。 3、小发作和婴儿痉挛效果差。【作用机制】 1、既抑制病灶异常放电，也抑制异常放电扩散。 2、通过增加GABA受体介导的Cl-内流,使膜超极化稳定 3、阻断前膜钙通道，减少钙依赖性兴奋型递质释放,苯巴比妥（鲁米那）,扑米酮（ 去氧苯比妥，扑痫酮）,化学结构及作用与苯巴比妥类似，活性代谢产物为苯巴比妥与苯乙基丙二酰胺。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。 不良反应包括中枢神经系统症状、血液系统毒性、并影响用药者的肝肾功能。,防治小发作的首选药。实验中能对抗戊四氮惊厥，对其他惊厥无效。作用机制：抑制T型钙通道。丘脑在小发作时出现3HZ高频棘波，抑制T型钙通道可抑制此类放电。常见副作用：胃肠反应、中枢症状偶见：粒细胞减少、再障,乙琥胺,苯二氮卓类（BZ）,有抗癫痫作用的多为长效类。地西泮：癫痫持续状态首选药iv显效快安全但推注过快会抑制呼吸硝西泮：小发作常用。特别是肌阵挛、婴儿痉挛。氯硝西泮：广谱。对小发作比地西泮好，也能治疗癫痫持续状态。久服突然停药会加剧癫痫发作。,不含氮的广谱抗癫痫药，对各种癫痫都有效。【作用机制】抑制GABA代谢，增强GABA功能抑制GABA的降解酶系，抑制GABA的再摄取；增强谷氨酸脱羧酶的活性，使GABA生成增多。,丙戊酸钠,丙戊酸钠,【临床应用】对大发作：疗效不如苯妥英钠和苯巴比妥，但不会加重阵挛发作症状。对失神小发作：疗效优于乙琥胺。但偶发的肝毒性可致肝衰竭死亡，不作首选。大发作合并小发作时可首选。对其他药物不能控制的顽固癫痫可能有效。【体内过程】口服易吸收。血浆蛋白结合率高90%。分布主要限于血液。大部分以原形肾排，少数在肝脏代谢后肾排。,丙戊酸钠,【不良反应】相当部分患者用药最初数月出现无症状性转氨酶升高，偶见肝炎和胰腺炎。能通过胎盘，可致畸胎。癫痫孕妇慎用，已经服用的应单药治疗，服用日最小有效剂量，分次服用，并系统补充叶酸。,卡马西平（酰胺咪嗪）,【药理作用】 1、广谱抗癫痫。治疗单纯部分性发作、大发作的首选药之一。对复杂部分性发作有效、小发作有效。对伴有精神症状的癫痫有效。 2、治疗外周神经痛。效果优于苯妥英钠。 3、治疗尿崩症。促进抗利尿激素分泌。但作用不及氯磺丙脲。 4、躁狂-抑郁症。锂盐无效时。也能减轻精神分裂症躁狂症状。,【作用机制】钠通道阻滞和增强突触后GABA功能。与苯妥英钠相似，治疗浓度阻滞Na+、Ca2+通透性，提高兴奋阈值，阻止癫痫病灶放电扩散；提高脑内GABA浓度，增强其突触后的抑制。【不良反应】头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调。治疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反应有骨髓抑制、过敏反应（肝损伤）、心律失常等。应监测血药浓度，并调整剂量。,拉莫三嗪,较新的抗痫药。作为局限发作的辅助药物。Na通道阻滞作用托吡酯（妥泰）1995年上市的新型广谱抗痫药主要用于局限发作和大发作，难治癫痫的辅助治疗抑制Na通道；增加GABA作用,常用抗癫痫药的比较(1),美芬妥英,乙苯妥英,常用抗癫痫药的比较(2),抗癫痫药物的应用原则（注意事项）,尽量早期治疗。有多次发作史者一旦诊断成立应立即开始治疗根据发作类型合理选择抗癫痫药物。正确选药来源于正确诊断，根据临床发作类型（症状特点、脑电图）选药：大发作：苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等癫痫持续状态：地西泮首选（iv）精神运动性发作：卡马西平、苯妥英钠小发作：乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等。,抗癫痫药物的应用原则（注意事项）,治疗先由一种药物开始，逐渐增加剂量。单纯性癫痫最好选用一种药，小剂量开始逐渐增量，直至获理想疗效后维持。难治性或混合性癫痫常需合并用药，目的是提高疗效和减少单用的不良反应，但容易发生药物间相互作用，需要权衡使用。长期服药，停药过程慢。治疗中不可突然停药，一般主张发作控制后继续再服药2-4年，然后经过半年至1年的减药过程再停药。中途换药时，应先加后减，即在原药基础上增加新药，待其发挥疗效后，逐渐撤掉原药。,抗癫痫药物的应用原则（注意事项）,谨防毒副作用。大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。孕妇服用抗癫痫药引起畸胎及死胎几率高,第二节 抗惊厥药,惊厥是指由各种原因引起CNS过度兴奋所致的全身骨骼肌不自主的强烈收缩。常用药物：巴比妥类 苯二氮卓类（安定） 硫酸镁,特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。【药理作用与应用】1、口服：有泻下和利胆作用。SO42-和Mg2+在肠道难吸收，高渗抑制肠内水分吸收，扩张肠道刺激蠕动导泻。（主要用于外科术前或结肠镜检查前排空肠道；用于排毒、排寄生虫）少量可吸收引起毒性反应。2、注射：抗