重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗

重度脓毒症和脓毒症休克抗生素治疗的PK/PD,第二炮兵总医院呼吸及重症医学科张睢扬2013,9,29,引言,重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的PK/PD是一个特别受关注的问题;重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变了药物的PK运行状况;重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康志愿者;ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同。,目录,PK和PD的概要和联系重症脓毒症和脓毒症休克病理生理和对药物PK/PD的影响根据PK和PD原理，决定抗生素的负荷剂量和维持剂量重症脓毒症和脓毒症休克患者CRRT时的抗生素剂量根据PK/PD原理,合理使用抗生素,PK和PD的概要和联系,药物动力学的相关参数,Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（peakconcentrationachievedafterasingledose，Cmax)Vd：液体的表观容积（Vd:theapparentvolumeofuid），含有给予的全部药物剂量，如在血浆中相同浓度的全部药物剂量。水溶性抗生素的Vd与细胞外水的量相关；脂溶性抗生素的Vd与脂肪的量相关，脂肪组织的量通常与总体重成比例；CL：清除（clearance，CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧失的定量Ct：靶目标浓度清除半衰期（eliminationhalf-life）：血浆浓度降低到一半的时间蛋白结合（proteinbinding）：药物结合到血浆蛋白的部分AUC0-24：24小时曲线下面积（AUC0-24）：0-24小时在浓度曲线下的总面积,PK/PD的概念,剂量用法,血清浓度,感染部位浓度,生物效应,Pharmacokinetics，PK药动学,Pharmacodynamics,PD药效学,PK/PD的含义,药动学在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即药物体内过程药效学定义是药物对机体的作用(Whatthedrugdoestothebody)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。,抗生素的分类与PK/PD的联系按抗生素的杀菌方式分类按抗生素的理化性质分类,按照抗生素的杀菌方式分类,浓度依赖型抗生素：伴延长的持续效应氨基糖甙类喹诺酮类PK/PD参数：与Cmax/MIC或AUC0-24/MIC相关时间依赖型抗生素：不伴持续效应-内酰胺酶类PK/PD参数：与MIC上的时间(TMIC)相关有时间依赖性的浓度依赖型抗生素：伴中等度至延长的持续效应大环内酯类氮杂内酯类克林霉素四环素类糖肽类噁唑烷酮类PK/PD参数：与AUC/MIC比值相关,Craig,4thISAAR,Seoul2003,抗生素的分类及药效动力学（PD）指标,CritCareMed2009;37(3):840-51,Fig2.,左氧氟沙星,头孢他啶,AndesIJAA2002,浓度依赖性和时间依赖性抗生素的不同杀菌方式,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在血药浓度达到细菌MIC的4-5倍时，杀菌速率达到饱和状态，血药浓度继续增高时，杀菌活性及速率无明显改变。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,浓度依赖性抗生素,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。,time,Effect,PK/PD,PK-PD,曲线下面积/最低抑菌浓度（AUC/MIC）,按照理化溶解特性抗生素的分类,水溶性抗生素：优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度，不能杀灭细胞内的病原菌；分布容积（volumeofdistribution，Vd)等于细胞外水，通常符合分布于0.1L/kg和0.3L/kg之间，80-90%以原型从肾脏排除。脂溶性抗生素:能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，能杀灭细胞内的病原菌；脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例，有较大的Vd值；主要在肝脏代谢。,MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:12101220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324,常见的水溶性和脂溶性抗生素,CritCareMed2009;37(3):840-51,常见水溶性和脂溶性抗生素的Vd值,JasonA.Roberts。CurrentPharmaceuticalBiotechnology,2011,12,2070-2079,重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PK和PD的影响,2008年重度脓毒症和脓毒症休克的概念,Severesepsis=Sepsis+急性器官功能不全Septicshock=Severesepsis+液体复苏难以纠正的低血压,20,2012年“严重脓毒症”的定义,脓毒症引起的组织低灌注或器官功能障碍,对抗生素PK/PD的影响因素,一、抗生素的分布容积改变：Vd增加，重要靶器官和末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度：1、液体溢出：水肿、脓毒症、创伤、低白蛋白血症、输入液体过量、肾和心功能衰竭2、液体丧失：外科引流和烧伤3、局部液体过量：胸腔积液和腹水4、低白蛋白血症：40-50%的重症患者血白蛋白低于25g/L。,MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:12101220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324,SIRS对抗生素分布容积的影响,Ulldemolins139:12101220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324,增加的肾清除率vs降低抗生素浓度,140ml/min/1.73m2,140ml/min/1.73m2,61例延长滴注美平和哌拉西林/他唑巴坦的病人，28/61(48%)的病人没有达到PK/PD的目标值(100%fTMIC),28例中80%的病人测定的肌酐清除率130mL/min.多元回归分析证实高的肌酐清除率是不能够达到PK/PD目标值的独立预计值。7/19病人(37%)显示肌酐清除率130ml/min不能达到PK/PD目标值的50%fTMIC,MiekeCarlier,etal.CriticalCare2013,17:R84,MiekeCarlier,etal.CriticalCare2013,17:R84,3、器官功能不全:抗生素的排泄和代谢障碍3.1肾功能不全,多种因子能够促进危重症患者的急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）；CrCL作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解读如果条件容许，对重症患者使用8、12、或24小时的尿CrCL估计GFR或许更佳。,MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:12101220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324,3.2肝功能不全,感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害:细菌毒素反应和自身毒素的损害；器官的低灌注、溶血或肝毒性药物的使用；黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合成的白蛋白和a1酸糖蛋白减少；损伤肝脏的新陈代谢：肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白减低影响高度蛋白结合抗生素的PK，导致Vd增大；严重肝功能不全，使用RRT和吸附柱对水溶性抗生素的清除增加。,MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:12101220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324,重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PK的影响,MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:12101220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324,MODS时对抗生素PK的影响,Therapeuticdrugmonitoringofbeta-lactamsincriticallyillpatients:proofofconcept,-内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物浓度检测：概念的证明,RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-339,Therapeuticdrugmonitoringofbeta-lactamsincriticallyillpatients:proofofconcept,在脓毒症的开始阶段，Vd和CL通常增加，抗生素剂量必须调整通过对危重患者，包括MODS的blactam抗生素的治疗监控(TDM)发现：在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度，50.4%的患者需要增加剂量，23.7%需要减少,RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-339,Insufficient-lactamconcentrationsintheearlyphaseofseveresepsisandsepticshock内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足,Tacconeetal.CriticalCare2010,14:R126,内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群是否足量？,ICU重症感染人群(严重脓毒症和感染性休克)体内状态与普通患者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化纳入比利时4家ICU80例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进行连续血药浓度监测，研究如下四种内酰胺类药物：观测指标：血药浓度4倍铜绿假单胞菌MIC的时间比例(T4MIC(%)药物是否足量判断标准：T4MIC(%)是否达到理论要求,Tacconeetal.Insufficient-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135,哌拉西林他唑巴坦,头孢吡肟,美罗培南,头孢他啶,内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足,结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足,重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，对铜绿假单胞菌或MIC值更高细菌血药浓度不足美罗培南标准剂量使用后，T4MIC(%)均值高于理论要求，使75%患者达标,内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足,Tacconeetal.Insufficient-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135,2020/5/31,CHEST2012;142(1):3039,部分重症患者最初的-内酰胺抗生素的亚治疗浓度增加的肾清除率和低的谷浓度间的联系,谷浓度低于MIC值患者的比较(N=52),2020/5/31,谷浓度低于4XMIC值患者的比较(N=52),2020/5/31,根据PK/PD原理,决定抗生素的负荷剂量和维持剂量,早期、恰当、有效的抗生素治疗，是危重病人尤其脓毒症患者临床转归的重要决定性因素；抗生素的使用必须符合以下原则：使用范围充分而得当；出现感染的临床症状后尽早使用；使用适合病人特殊病情的有效剂量；大多数临床医生比较关注第1点，最近越来越多的人开始关注第2点,第3点则关注的人较少。,优化危重病人抗生素的治疗原则,确定危重病人抗生素剂量的原则,确定抗生素的剂量依赖于：可达到最佳杀菌效果的PK/PD相关指标病原体的敏感性，即病原菌的MIC值药物的表观分布容积（Vd）决定负荷剂量和按时给药疗法的血药浓度药物的清除率（Cl）决定维持剂量和下次给药的时间,1、PK/PD指标(fTMIC),目标在延长的给药间隔内维持血药浓度大于最低抑菌浓度（MIC）多长时间(fTMIC)?动物体内研究的数据:头孢菌素60%青霉素类50%碳青霉烯类40%回顾人体内研究的数据:100%TMIC临床治愈(McKinnon,IJAA2009)100%T4-5xMIC临床及病原学治愈(LietalAAC2007:1725-1730)最佳目标40-70%T4-5xMIC(很可能),体外研究显示beta-内酰胺类抗生素最佳杀菌浓度约在4倍MIC,2.1细菌负荷的高低（拷贝数量/ml）是休克和死亡危险的强烈预测因子,RelloJ,etal.Chest2009;136;832-840,细菌数量多，毒力强，是重症患者发生休克和死亡的重要原因！,2、细菌对抗生素的敏感性,2.2微生物接种效果对抗生素剂量的影响,在一些情况下，微生物的抗药性是由酶介导的，该酶可以改变抗生素的分子结构，使其失活。这会导致接种体效果的发生：细菌的数量与抗生素剂量明显相关：与处理较少的细菌相比，当处理较多的细菌时，原本敏感的抗生素的效力下降。所需处理的细菌越多，能对抗生素造成破坏的酶越多，则达到预期效果所需的抗生素的量也就越大。细菌繁殖很快，一般在2-3h内增加1倍；MIC增加与细菌浓度的增加相关:哌拉西林抗绿脓杆菌的MIC在细菌浓度为10-5集落形成单位/毫升（CFU/ml)时是8.0ug/ml,但在细菌浓度是10-9CFU/ml，MIC可能增加到32-64ug/ml。内酰胺类抗生素接种体作用出现的频率比较频繁。,DavidA,Williams,etal.Foyesprinciplesofmedicinalchemistry.2002,P948-949Maryannekoda-kimble,etal.Appliedtherapeuticstheclinicaluseofdrugs.2005,P56-23,2.3ICU的细菌敏感模式,ICU内病原体对抗生素的敏感性下降需要增加剂量以达到PK/PD的目标值,AAC2010;54(6):2360-4,如碳青霉烯类设定PD目标值为40%或100%fTMIC目标浓度4mg/LVs8mg/L使用1g剂量与2g剂量时明显差异！,在ICU内，细菌负荷和接种效果使绿脓杆菌MIC值增加，抗生素要达到PK/PD的目标值，其剂量必须相应增加！,3、药物Vd的影响:重症患者Vd增加,3.1Vd的急性增加：扩容引起的血容量增加，毛细血管通透性增加使水从血管内移到血管外间隙：重度脓毒症和脓毒症休克；低白蛋白血症：40-50%的重症患者血白蛋白低于25g/L。在抗生素的分布相，较高的最初未与白蛋白结合的药物较快的进入较大的血管外间隙和肾的清除率增加，引起血浆有效血药浓度的降低；烧伤：广泛毛细血管渗漏的发生，血管内液体大量的渗漏到血管外间隙,大量的液体复苏，高代谢相时肾脏对药物的CL增加；其他原因：AKI和CRRT、胸腔积液、外科引流、体外循环,重症患者对不同理化性质抗生素Vd的影响,JasonA.Roberts,CurrentPharmaceuticalBiotechnology,2011,12,2070-2079,3.2Vd的慢性增加：肥胖：欧洲6-31%34,澳大利亚26-38%35，美国35%36。脂肪组织量的增加改变了Vd，主要对脂溶性抗生素的影响明显；水溶性抗生素有证据提示肥胖患者由于间质液体和肌肉的增加，氨基糖苷类和糖肽类的Vd增大。38-41.明显器官功能障碍和其他病因：慢性肾功能衰竭和慢性心功能衰竭引起的钠水潴留；慢性肝功能衰竭：腹水、合成降低引起的低白蛋白血症；妊娠。,重症患者低蛋白血症对优化抗生素剂量的影响,3.3低白蛋白血症对Vd的影响,改变药物-蛋白结合的主要影响因素,Vd蛋白结合力（续）,高结合很重要!中度结合中等程度很低结合没那么重要,Datasubmitted,低蛋白血症对抗生素Vd、CL和t1/2的影响,低蛋白血症导致抗生素Vd增大，CL增加和t1/2缩短，从而导致药物浓度降低,低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量,增加初始剂量,增加给药次数,4、增加的肾清除率vs降低抗生素浓度,140ml/min/1.73m2,140ml/min/1.73m2,重症患者如何测定ClCr?,Cockroft-Gault?(Nephron1976;16:31)MDRD?(AnnInternMed1999;130:461)Jelliffeequation?(AmJNephrol2002;22:320)收集24小时尿液标本?收集8小时尿液标本?收集4小时尿液标本?收集2小时尿液标本?SeCr?,收集尿液标本对于ICU病人来说是最准确的方法；因为其它方法主要用于普通病人(PongPediatrRes2005;58:83;WellsSAfrJSurg1997;35:20),优化重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最初负荷剂量,最初24h首次剂量-负荷剂量(LD)：单独依赖于药物的Vd(LD=VdCt（目标药物浓度）)，与肝、肾功能无关，应该高于常规的标准剂量；原因：Vd增加、有大的细菌负荷量、微生物接种的影响使ICU内病原体对抗生素的敏感性下降；对水溶性抗生素有较大的影响：-lactams、glycopeptides、aminoglycosides。,MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:12101220TulienTextoris,etal.EurJAnaesthesiol2011;28:318-324,优化重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量,药物的表观分布容积（Vd）:决定负荷剂量和按时给药疗法的血药浓度药物的清除率（Cl）:决定维持剂量和下次给药的时间必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。,MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:12101220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324,根据肾功能，推荐肾排除抗生素的使用剂量,按照肾功能的损害程度，根据肌酐清除率，调整和决定抗生素的维持剂量。,MODS时抗生素LD和MD的普遍指南,水溶性抗生素由于Vd增加，第一天给予高的负荷剂量；然后根据肾功能状况调整抗生素剂量；脂溶性抗生素Vd的变化不大，第一天给予正常剂量，然后根据肝功能状况调整抗生素剂量。,MODS时特殊抗生素LD和MD的剂量推荐,推荐泰能、美平LD1-2gq8h,MD1gq8h,AKI时MD500mgq12h,RRT时MD500mgq8h推荐厄他培南LD1gq12h,MD1gq12h,AKI时MD500mgq12h,RRT时500mgq8-12h,MODS时特殊抗生素LD和MD的剂量推荐,推荐利耐唑胺第一天LD600mgq8-12h，肝功能衰竭MD600mgQ12h，AKIMD600mgq12h,RRTMD600mgq12h,重症患者给予抗生素首次负荷和维持剂量的流程图,JasonA.Roberts,CurrentPharmaceuticalBiotechnology,2011,12,2070-2079,重症脓毒症和脓毒症休克患者接受CRRT时的抗生素剂量,FissellWH.AdvChronicKidney.2013Jan;20(1):85-93,感染是AKI死亡的主要原因，两个增加CRRT通量的大的临床试验没有发现临床获益，同时增加RRT时抗生素的清除可能导致抗生素亚治疗浓度和治疗失败的危险；来自我们组和其他组的数据显示，许多患者因AKI接受CRRT时，采用通用型抗生素解决方案的剂量时出现亚治疗浓度。,CRRT时抗生素剂量的应用原则,CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82Principlesofantibacterialdosingincontinuousrenalreplacementtherapy.ChoiG,GomersallCD,TianQ,JoyntGM,FreebaimR,LipmanJ,GordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82,CRRT时抗生素剂量的应用原则：最大的杀菌效果，最小的副作用；优化的抗生素剂量依赖于PK的目标值和可能病原体的MIC值开始的剂量依赖于Vd,维持剂量依赖于CL；CRRT的CL依赖于CRRT的剂量、模式和抗生素的过筛或饱和度参数；过筛和饱和度参数和血浆蛋白结合率相联系，在肾功能衰竭时可能发生改变；个体患者体内外的大量的变量影响CRRT时抗生素剂量的需要量。,GordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82,不同抗生素的杀菌特征和PK目标值,GordonChoi,etal.BloodPurif2010;30:195212,根据第一原则计算CRRT清除率的公式,CLCVVH(post),clearancefromcontinuousveno-venoushaemofiltrationusingpostfilterhaemodilution;Qf,ultrafiltraterate;Sc,sievingcoefficient;CLCVVH(pre),clearancefromcontinuousveno-venoushaemofiltrationusingpre-filterhaemodilution;Qb,bloodflowrate;Qrep,predilutionreplacementrate;CLCVVHD,dialysateflowrate;Sd,saturationcoefficient;CLCVVHDF,clearancefromcontinuousveno-venoushaemodiafiltration,A.M.M.Y.Li，etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)64,929937,目前文献中接受CRRT患者抗生素剂量的计算方法,Css,measuredbloodconcentrationatsteadystate;CLANUR,drugclearanceinanuricpatient;CLCRn,normalcreatinineclearance;CLCRtot,sumofrenalandextracorporealcreatinineclearance;CLEC,extracorporealclearance;CLN,normaltotaldrugclearance;CLNR,non-renalclearance;CLR,renalclearance;Danuria,recommendeddoseforanuricpatients;DN,doserecommendedforpatientswithnormalrenalfunction;I,dosinginterval;Px,extrarenalclearancefraction(CLANUR/CLN);Sc,sievingcoefficient;UBF,unboundfraction;UFR,ultrafiltrationrate.,A.M.M.Y.Li，etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)64,929937,Calculationofamikacindoseforempiricalnon-Enterobacteriaceaenosocomialsepsisfora70-kgpatientwithresidualrenalfunctionof15ml/minonCVVHDFusinganAN69filterandwithtargetedtotaleffluentof35ml/kg/h.,GordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82,Calculationofthedoseofmeropenemforempiricalnon-Enterobacteriaceae/Enterobacteriaceae/Staphylococcusnosocomialsepsisfora70-kgpatientwithresidualrenalfunctionof20ml/minonCVVH(postdilution)usinganAN690.9-m2filterwithatargetedultrafiltrationrateof35ml/kg/h.,GordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82,CRRT患者抗生素PK研究应该具备的参数,GordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82,接受CRRT治疗的重症患者的抗生素剂量,RobinL.Trotman，etal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:115966,CRRT治疗时成年重症患者抗生素的PK和PD参数,RobinL.Trotman，etal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:115966,PBC,protein-bindingcapacity.,CRRT治疗时成年重症患者的抗生素剂量,RobinL.Trotman，etal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:115966,重症患者接受CRRT时的抗生素剂量,AKI重症患者影响抗生素剂量的因素,JanT.KielsteinandOlafBurkhardt.CurrentPharmaceuticalBiotechnology,2011,12,2015-2019,近10年文献CRRT时的常见抗生素剂量,JanT.KielsteinandOlafBurkhardt.CurrentPharmaceuticalBiotechnology,2011,12,2015-2019,CRRT时常用抗生素推荐剂量的一般性原则,低通量CRRT时，抗生素推荐剂量基本为正常日需量；高通量CRRT时，抗生素推荐剂量基本为正常日需量的1倍。,CRRT脓毒症患者抗生素剂量选择时应考虑的因素：抗生素的PK、体重、残留肾功能、肝功能肾取代治疗的模式（膜和表面积、过筛系数、洗脱液和透析率、血流率）、疾病的严重程度、微生物的MIC其他因素。,GonzlezdeMolinaandFerrerCriticalCare2011,15:175Fissell