常用化疗药的分类及作用机制

一.常用化疗药物的分类和作用机制(一)传统分类；烷基化剂主要有环磷酰胺(CTX )、异环磷酰胺、氮芥子(HN2)、马来酸(BUS )、环硝脲(CCNU )、羧酸(BCNU )等。抗代谢药主要有甲氨蝶呤(MTX )、6-巯基嘌呤(6-MP )、氟尿嘧啶(5-FU )、糖苷(Ara-C )等。植物类主要有长春新碱(VLB )、喜树碱(VCR )、三尖杉(HRT )鬼臼乙苷(VP-16 )、紫杉醇(TAXOL )等。抗癌抗生素主要有放线菌素D(ACTD )、丝裂霉素(MMC )、博莱霉素(BLM )、阿奇霉素(ADM )、表霉素等。杂种主要有甲基苄基肼(PC2 )、六甲三聚氰胺(HMM )、顺铂(DDP )等。激素类黄酮、甲基孕酮、丙酸睾酮、肾上腺皮质激素类、三苯基氧胺、甲状腺素等。(二)化疗药物对各期肿瘤细胞敏感性差异分类根据化疗药物对各期肿瘤细胞敏感性的不同，可分为细胞周期非特异性药物(CCNSA )和细胞周期特异性药物(CCSA )两类。CCNSA可杀死各时相肿瘤细胞，包括G0期细胞，该类药物包括烷基化剂、抗癌抗生素和激素类，其作用特点是剂量依赖性，即与杀伤肿瘤的疗效和剂量成正比，大量间歇给药是发挥疗效的最佳选择。CCSA主要杀伤增殖期细胞，G0期细胞对其不敏感。 增殖期细胞中，s期和m期最为敏感。 此类药物包括抗代谢物和植物类，其作用特点是给药时间依赖性，少量持续给药是最佳给药方式。(3)从分子水平和作用机制分类从分子水平和作用机制方面可将化疗药物分为四类直接破坏DNA的药物铂系配合物：顺铂、卡铂等。 这种药物的铂部分利用与DNA同链的碱或双链的碱形成交叉连接。烷基化剂：环磷酰胺、马里兰等。 这样的药物会引起DNA分子内鸟嘌呤碱基N7和腺嘌呤N3分子的交联。 其反应过程是，烷基化剂中一个基团形成酰亚胺离子，进而形成正碳离子，与DNA中的GN7反应的同时，烷基化剂分子中的另外一个基团也同样作用于DNA分子中的另外一个GN7，在DNA双链间或同一链的GG间发生交联反应， 即这种药物在烷基中碳与DNA亲核碱基间形成单功能或双功能共价键，双功能烷基化剂引起链内或链间的交叉连接。DNA嵌合类抗癌剂：放线菌素d、软红霉素、阿奇霉素等。 此类药物插入DNA双螺旋链，改变DNA模板的性质，抑制DNA聚合酶抑制DNA、RNA的合成。间接破坏DNA药物影响核酸合成的药物：氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等6-巯基嘌呤等。 氟尿嘧啶在体内首先转化为5-氟-2-脱氧尿嘧啶碱，后者抑制胸腺嘧啶合成酶，阻止脱氧尿嘧啶碱转化为脱氧尿嘧啶碱，抑制DNA的生物合成。甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，后者是传递一碳基因，合成嘧啶碱和嘌呤碱所必需的，甲氨蝶呤抑制嘌呤和嘧啶的合成，显着抑制DNA的合成6-巯基嘌呤进入体内，在细胞内由磷酸核糖转移酶转化为6-巯基嘌呤核苷酸后，具有活性，必须抑制肌苷酸核苷酸转化为腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸，抑制DNA的形成。博莱霉素、丝裂霉素等产生自由基可引起碱基损伤和DNA链断裂。鬼臼乙叉苷等抑制DNA拓扑异构酶，使DNA和酶蛋白结合形成的易解离性复合体稳定化和僵化，切断DNA链。有丝分裂抑制剂的纺丝由几个微管汇集而成，纺丝与染色体相连，通过纺丝微管蛋白质的收缩染色体向两极移动。 植物类药物如长春新碱、秋水仙碱等可与微管蛋白结合，阻止微管的组装。 长春新碱主要影响tRNA，选择性抑制微管蛋白的合成，结果导致纺织纱线形成障碍，染色体无法两极移动，有人认为，长春新碱停留在中期赤道板上，终于因核结构异常导致细胞死亡。 秋水仙碱的c环与纺丝微管蛋白结合，阻止其聚合反应，阻止纺丝的形成，使其不能进行积极的收缩运动，使染色体不能两极运动而导致细胞死亡。蛋白质合成抑制剂的肿瘤细胞中，有些天冬氨酸聚合酶不足，不能自己合成天冬氨酸，从细胞外摄取蛋白质合成所必需的天冬氨酸，肿瘤细胞中蛋白质合成所必需的L-天冬氨酸不足，就会妨碍蛋白质合成。嘌呤霉素在核糖体水平上干扰遗传信息的翻译，影响蛋白质的合成。 嘌呤霉素含有与氨基酸结合的氨基核苷，该结构与与末端氨基酸结合的转移RNA (tRNA ) (苯丙氨酸trna )非常相似，因此转移RNA被错误地作为正常氨基酸摄取，成为核糖体-mRNA-tRNA复合体，正常丹二、化疗的新用法(一)手术或放射治疗的辅助化疗；目前，辅助化疗受到重视。 近年来对肿瘤转移开始时间的看法与过去明显不同。 过去肿瘤起源于局部疾病，此后首次浸润周围，首先淋巴道转移，最后路径全身转移，因此治疗肿瘤的关键在于早期彻底切除肿瘤，手术范围广泛。 但近年来，肿瘤发生后，肿瘤细胞从肿瘤体上脱落进入血循环，其中大部分可以通过身体免疫防御机制消灭，但由于认为未消灭的肿瘤细胞确实是复发和转移的根源，因此在临床上发现肿瘤进行手术时，事实上大部分患者已经转移很远。 因此，手术后应尽早配合全身化疗，抓住大部分肿瘤被切除的机会，及时消灭转移的微小病灶。(2)新的辅助化疗新辅助化疗术前给予辅助化疗。 术前给予辅助化疗的时间不太长，一般为3个疗程左右。 其作用机制可能与手术后612个疗程的辅助化疗不同，因此称之为新辅助化疗或诱导化疗，而非术前辅助化疗。 由于化疗越早开始，产生耐药性的机会越少，近年来许多肿瘤如乳腺癌采用了新的辅助化疗。 新辅助化疗的优点是可避免潜伏在体内的二次病灶，原发病灶切除后17天内体内肿瘤总量减少加速生长；残留在体内的肿瘤术后通过强化凝固机制和免疫抑制可避免易转移；手术时肿瘤细胞活力下降，难以播种等。 但目前是否能提高肿瘤患者的长期生存率尚不确定。腹腔内化疗目前胃肠道肿瘤在根治术后的存活率有所提高，但多数病例就诊时间较晚，术后复发的机会较多，因此采用腹腔化疗减少腹腔复发。 癌发展到一定的阶段，病变波及浆膜后，浆膜面癌细胞脱落，成为腹腔内游离癌细胞，可能引起腹腔栽培。 药动学显示腹腔内给药的药物浓度明显高于全身给药。 腹腔内化疗应在术中或术后早期开始，此时体内肿瘤负荷最小，肿瘤细胞增殖速度相应加快，推迟对化疗敏感的治疗，肿瘤负荷大，化疗效果差，手术时腹腔内粘连松弛，新的粘连尚未形成，药物到达腹腔内所有部位腹腔内化疗主要用于卵巢癌切除术后有微小残留病灶、胃肠癌术后有残留或有高度复发或转移危险的腹膜间皮瘤等。 腹腔化疗的给药方法有单点穿刺给药法、留置导管法等。 腹腔内化疗的并发症有切口感染、腹膜炎、切口出血、化疗药物渗漏等。(四)动脉灌注化疗；动脉灌注化疗与全身静脉化疗相比，具有局部肿瘤组织药物浓度明显高，全身循环药物浓度明显低的特点。 全身不良反应明显降低，局部器官药物反应相对较重。 用于局部灌注的化疗药物量可大幅度提高。 疗效明显提高。 动脉灌注化疗的使用方法主要是将导管插入动脉内，通过