难治性肾病综合征.ppt

难治性肾病综合征的治疗,难治性肾综的定义,1、激素治疗8周无效2、8周治疗有效，停药复发，再治无效3、6月内复发2次，12月内3次4、加用免疫抑制剂治疗无效,？难治,治疗不当激素依赖/抵抗型遗传因素,原发性肾病综合征的治疗,特殊治疗以阴转或减少尿蛋白提高血浆白蛋白为目标的治疗对症治疗及合并症的防治,原发性肾病综合征的临床诊治流程,原发性肾病综合征(临床诊断),中、老年,单纯性肾病综合征,肾病综合征伴肾炎综合征,(P)规范化治疗,有效812周后按规范撤药,无效激素抵抗,激素依赖,稳定,除外可逆因素,肾活检,定期复查UP,BP,RF,肾活检、临床-病理确诊,MCD轻系膜,MNFSGS,MPGN,P+C或I,儿童及青少年,单纯性肾病综合征,原发性肾病综合征的临床表现,以单纯肾病综合征为主MCD轻型MsPGNMNFSGS以肾病综合征伴血尿为主，后期血压、肾功中、重型MsPGN、FSGS、MPGN,原发性肾病综合征的临床诊治流程,原发性肾病综合征(临床诊断),中、老年,单纯性肾病综合征,肾病综合征伴肾炎综合征,(P)规范化治疗,有效812周后按规范撤药,无效激素抵抗,激素依赖,稳定,除外可逆因素,肾活检,定期复查UP,BP,RF,肾活检、临床-病理确诊,MCD轻系膜,MNFSGS,MPGN,P+C或I,儿童及青少年,单纯性肾病综合征,应用强的松治疗的方案,起始足量1mg/kgd口服812周，一般4060mg/d慢减足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更慢长期以最小有效剂量（10mg/d）共半年左右,原发性肾病综合征的临床诊治流程,原发性肾病综合征(临床诊断),中、老年,单纯性肾病综合征,肾病综合征伴肾炎综合征,(P)规范化治疗,有效812周后按规范撤药,无效激素抵抗,激素依赖,稳定,除外可逆因素,肾活检,定期复查UP,BP,RF,肾活检、临床-病理确诊,MCD轻系膜,MNFSGS,MPGN,P+C或I,儿童及青少年,单纯性肾病综合征,糖皮质激素“抵抗”或“依赖”的可逆因素,有合并症感染血栓栓塞合并症蛋白质代谢紊乱？糖皮质激素用法不当肝功能不好强的松龙严重浮肿静脉给药,一、感染,痤疮局部治疗为主隐性感染口腔、肛周等特发性腹膜炎压痛（-），反跳痛（+），腹水WBC去除感染源,二、血栓与栓塞,静脉血栓栓塞症（VTE）,深静脉血栓（DVT）,肺栓塞（PE）,动脉血栓,肾病综合征并发血栓,80%的PE有DVT,50%DVT有无症状PE,NS血栓的发生率,荟萃19751994年16个研究，NS合并肾静脉血栓（RVT）为21.4%，肺栓塞为14.0%膜性肾病并发RVT：30%45%,CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28,Singhaletal,ThrombosisResearch(2006)118,397407,NS并发肾静脉血栓的发生率,NS并发血栓的国内研究,最新研究：膜性肾病VTE发生率,100例MN伴NS，CT血管成像36例（36%）并发VTE；D-二聚体+：94.4%,李世军等，CNDT,2012;21:29,平均每例2.2处血栓,肺动脉栓塞合并静脉血栓,李世军等，CNDT,2012;21:29,不同病因NS血栓的部位,张庆燕等，CNDT,2010;19:413；张炯，CNDT,2010;19:401,NS并发血栓症状隐匿,33例并发RVT者：仅24.2%有临床症状肾区胀痛14.7%肉眼血尿5.9%AKI1例17例PE，9例有症状：5例（29.4%）胸闷、呼吸困难4例（23.5%)胸痛、咯血,李世军等，CNDT,2012;21:29,透析与肾脏病移植杂志.2007.16(4):354-359,重大栓塞(肺循环50%以上)呼吸衰竭心力衰竭死亡大分支或广泛小分支栓塞呼吸困难、胸痛、咯血小分支无症状栓塞右心室扩张肺动脉高压,肺栓塞的临床表现,NS血栓的诊断：提高警惕,NS患者均需评估血栓风险和可能性血栓高风险患者：超过8周NS不缓解，尤其原发病为MN严重NS：Alb16g/dl)、纤维蛋白原和血小板升高、高脂血症NS复发，尤其复发初期，并伴有超大量蛋白尿血浆ATIII低下（0.5mg/L）,NS血栓的确诊：影像学检查,血管彩色多谱勒检查CT血管成像（CTA/CTV）MR血管成像同位素（血管及肺通气灌注显像）血管造影,肾静脉CTV：右肾静脉主干血栓,CTA示肺动脉栓塞（箭头所示）,三、蛋白质营养不良,机体抵抗力差蛋白结合物质的丢失：如激素类甲状腺激素：影响对激素的敏感性生长激素：长期缺乏可影响生长,糖皮质激素“抵抗”或“依赖”的可逆因素,有合并症感染血栓栓塞合并症蛋白质代谢紊乱？糖皮质激素用法不当肝功能不好强的松龙严重浮肿静脉给药,原发性肾病综合征的临床诊治流程,原发性肾病综合征(临床诊断),儿童及青少年,中、老年,单纯性肾病综合征,肾病综合征伴肾炎综合征,(P)规范化治疗,有效812周后按规范撤药,无效激素抵抗,激素依赖,稳定,除外可逆因素,肾活检,定期复查UP,BP,RF,肾活检、临床-病理确诊,MCD轻系膜,MNFSGS,MPGN,P+C或I,激素依赖：应用皮质激素有效，但撤药过程中复发2次以上。激素抵抗：应用泼尼松或相当于泼尼松1mgkg-1d-1以上达12周以上无效。,原发性肾病综合征的临床诊治流程,原发性肾病综合征(临床诊断),儿童及青少年,中、老年,单纯性肾病综合征,肾病综合征伴肾炎综合征,(P)规范化治疗,有效812周后按规范撤药,无效激素抵抗,激素依赖,稳定,除外可逆因素,肾活检,定期复查UP,BP,RF,肾活检、临床-病理确诊,MCD轻系膜,MNFSGS,MPGN,P+C或I,肾病综合征时肾活检的适应症,1，不能排除继发性NS2，伴血尿、高血压及肾功能损害时3，中老年病人4，单纯性肾病综合征激素依赖型激素抵抗型5,出现急性肾功能损害,排除其他疾病调整“激素”与细胞毒/免疫抑制剂的用法,男性，27岁，发现蛋白尿8月尿蛋白+，血压正常，有时双手指端麻木父母无肾脏病（但未查过尿），哥哥有蛋白尿入院查体：BP120/80mmHg，腰、腹、臀部可见散在多量直径1mm的黑褐色丘疹，双下肢不肿辅助检查：尿蛋白定量2.9g/d，Alb39g/d，尿RBC2-6/HP，Scr89mol/L,李，F，66y。半月前感冒后出现双眼睑颜面及双下肢水肿，BP170/90mmHg其他正常。24h尿蛋白定量2.78g，Alb29.9，肾功能正常。IF：IgM+，C3+，其余阴性,原发性肾病综合征的临床诊治流程,原发性肾病综合征(临床诊断),儿童及青少年,中、老年,单纯性肾病综合征,肾病综合征伴肾炎综合征,(P)规范化治疗,有效812周后按规范撤药,无效激素抵抗,激素依赖,稳定,除外可逆因素,肾活检,定期复查UP,BP,RF,肾活检、临床-病理确诊,MCD轻系膜,MNFSGS,MPGN,P+C或I,肾病综合征时细胞毒药物/免疫抑制剂,细胞毒药物环磷酰胺苯丁酸氮芥免疫抑制剂钙调素抑制剂(环孢素,FK506(?)霉酚酸酯(?)来氟咪特(?),细胞毒素及免疫抑制药物作用机理,细胞毒类药物淋巴细胞T淋巴细胞,MMFRNADNA来氟咪特,钙调素抑制剂,环磷酰胺（CTX）,原理用法2mg/kgd，分2次口服200mg静点，QOD/0.608g/月X6后每2-3月一次累积量68g,肝脏,羟化酶,CTX,烷化代谢产物,免疫抑制,瘤可宁（苯丁酸氮芥）,国外治疗难治性肾病综合征有效本科经验效果差副作用较小剂量0.2mg/d,环孢素,二线药物用于难治性肾病综合征用法5mg/kgd，分2次口服血浓度谷值100-200ng/ml2-3个月后缓慢减量共服半年以上,副作用肾毒性肝毒性高血压高尿酸多毛牙龈增生价格昂贵,CyA的肾毒性,血管损伤（内皮细胞损伤）血管收缩（肾素产生、释放增多）系统性高血压肾内血管收缩肾脏低灌注、低滤过慢性CsA肾病,MMFonrefractorynephroticsyndrome,SevencaseswithMCD,OCS+/-CsAdependenceUp/c:-91.4%(-98.0%to9.0%)CompletewithdrawalofOCS:5/6patients,Choietal.KI2002;61:1098-1114,麦考霉酚酸酯（MMF）,MMFonMN,SeventeenpatientswithMNhadOCSandCTX/CsAdependencyorresistanceMMF1.5-2.0g/d,Choietal.KI2002;61:1098-1114,MCD5/6激素依赖患者激素被撤除MN17例中位数UP/C从7.3（0.1，18.5）1.5（0.1，14.3）P=0.001Scr无明显改变结论：经验性MMF治疗在大多数原发性肾小球病耐受良好并达到撤除激素，改善NS和稳定肾功能的目的。,.KidneyInt2002,11例激素依赖患者强的松减量情况,激素联合MMF治疗难治性肾病综合征的疗效,病种例数完全缓解部分缓解散无效轻微病变191270微小病变5230轻系膜11920中系膜3120膜性肾病183105膜性肾病7133膜性肾病9171膜性肾病2101,AdverseeffectsofMMFtherapyinprimaryglomerularnephritis,MMF-NS目前存在问题何时撤药长期用药安全性?,糖皮质激素与细胞毒(免疫抑制剂)治疗NS的临床应用特点,较大剂量较长疗程肯定的毒副作用个体化衡量,治疗疾病控制减轻蛋白尿,副作用发生可能性和承受能力,NS应用P及C(I)注意事项,1、严格掌握适应症2、详细了解病人有无禁忌症3、遵循疗程和方案4、密切观察副作用,膜性肾病NS的免疫抑制治疗,UpUpUp3.5g/d3.56g/d6g/d10g/d利尿缓解NS较严重,观察对症ACEI6个月,排除急性诱因特别是血栓合并症药物因素RPGPN型,P+CTX（A）（CH）（A）,（c）,副作用,肾脏功能及病理轻、中度受损Scr3.5mg/dL,重度受损,观察对症ACEI?,女性、青年病变轻,男性50,6个月,无效,P+CsA(B)P+mmf,肾功能正常,GFR,缓解,不缓解,特发性FSGS时NS的治疗,“激素”有效（5060%）。中效缓解时间4个月。足量“激素”（4）6个月。,细胞毒药物/免疫抑制剂,CTX可使P抵抗依赖者完全和部分缓解各10%。CSA（RCT）3.56mg/kg/d(血浓度100200ng/ml)长期用药一年.完全缓解12%；部分缓解57%.高于对照（P300109/L抗凝血酶III20mg/dl抗磷脂抗体，或狼疮抗凝物质阳性者有中心静脉导管者有血栓栓塞病史长期卧床,吴燕，胡伟新等，CNDT，2010,预防性抗凝治疗方案,华法林：小剂量开始，INR在2-2.5低分子肝素：80-100u/kg/d利伐沙班：10-20mg/d,小结,膜性肾病血栓栓塞并发率高常规监测D二聚体，避免漏诊合理选择抗凝药物注重预防性抗凝治疗,NS时血栓栓塞性合并症的防治,（三）溶栓治疗：适用于急性起病后,肾