抗乙肝病毒治疗的现状与未来.ppt

抗乙肝病毒治疗的现状与未来,上海市中医药大学附属曙光医院,王灵台,阻断HBV复制减轻肝脏炎症，坏死性病变改变患者的长期临床预后（阻断慢性纤化，预防PLC的发生，延长生存期，提高生命质量）,慢性乙肝的治疗目标,治疗慢性乙肝的误区,使HBsAg、抗HBc、抗HBe转阴。基因疗法的定义、内涵和应用的认识。“全能”药物/制剂的研发。,抗乙肝病毒治疗现状的点评,基础/临床均有进展，但尚未突破。目前尚无任何特效的抗乙肝病毒药物。对现有和即将进入临床应用的新药要严格观察、客观平价、合理使用。中医中药具备抗病毒作用，但并非最强项。联合疗法（抗病毒、免疫调节、保肝药）是今后最关心的治疗方案。基因治疗可能最终解决慢性乙肝，但尚待时日。,70年代降酶药：降低ALT，退黄80年代干扰素：2030血清转换90年代后期拉米呋啶：,乙肝治疗药物进展,1年治疗血清转换率INF大多数病人肝组织学改善大多数病人ALT复常延长治疗50病人可达血清转换问题：选择性压力使YMDD变异出现,2001年拉米呋啶联合用药方案（阿德福韦）,临床资料丰富疗程短对HBeAg转阴者，可改善肝组织学,适应治疗理想病例较少对HBeAg阴性乙肝疗效差禁用于肝硬化失代偿患者副作用多，耐受性差需注射给药,治疗慢乙肝的药物及其评价,1.抗病毒药干扰素、核苷类（拉米呋啶为代表）、基因治疗（反义核苷酸，核酶，缺陷病毒的干扰剂）,2.免疫调节药胸腺素（T1）,3.传统医药,4.中西医结合,各种药物的比较,优点,不足,干扰素,抑制HBV复制作用迅速适用于干扰素禁忌症或治疗失败病例口服给药，耐受性好医疗成本相对较低可改善病人生活质量不受母婴传播及种族影响,疗程较长（12年）部分病例产生病毒变异不适当停药可导致病情反复或恶化,优点,不足,拉米呋啶,多方位作用（保肝、抗病毒、免疫调控、抗纤维化等）安全、不良反应少医疗成本相对较低,治疗方法多变性疗效的不确定性（重复性）推广应用局限性,中医中药,优点,不足,品种（效价、抗体、副反应）剂量300万u900万u疗程624m疗效3550（SR）副反应初期/后期流感综合症血液系统内分泌系统精神神经系统等停药率2ULN者HBeAg血清转换率达77YMDD变异发生率高，但仍有38患者出现HBeAg血清转换率,根治慢性乙肝的未来趋向：,开发新的抗病毒药有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异序贯疗法，抑制HBV复制选择性药物中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研）基因治疗，实验临床需要解决的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等）,新的核苷类药物,阿德福韦治疗慢性乙型肝炎,核苷类似物，有抗HBV活性口服吸收好、细胞内半寿期长，每日一次给药体外研究证实，对HBV野生株和YMDD变异株都有抑制作用有抗HIV的广泛研究基础大剂量（60mg或120mg）使用20周以上时，有明显肾毒性，表现为肾小管性酸中毒、磷酸盐消耗、轻度肾衰，停药后肾毒性可恢复正常,阿德福韦治疗慢性乙型肝炎,初步研究证实：阿德福韦治疗YMDD变异株有效有待研究：最佳剂量、疗程、长期治疗的安全性疗程16月时，未发现阿德福韦耐药株,17例1030mg，1/d，12月所有患者HBV水平下降大多数HBVDNA转阴,阿德福韦治疗慢性乙型肝炎,HBeAg阳性慢性乙型肝炎63例随机分4组：5mg、30mg、60mg、安慰剂治疗结束时HBV-DNA下降4log、ALT复常HBeAg血清转换率：20大剂量组疗效更好治疗组和安慰剂组不良反应发生率相似,一项随机临床试验,Entecavir（环氧羟碳脱氧鸟苷）,核苷类似物对HBVDNA聚合酶的抑制，在人体中比在动物实验中强度小，不高于拉米呋啶。对YMDD变异株的作用不及野生株副作用大尚待研究,FTC治疗慢性乙型肝炎,FTC（Coviracil、Emtricitabine）是一种新的核苷类似物、在拉米呋啶的5位有一个氟原子有抗HIV和HBV作用有和其他核苷类似物的协同作用,FTC治疗慢性乙型肝炎,HBeAg阳性慢性乙肝49例25、50、100、200、300mg，1/d，8周大剂量组，HBVDNA水平下降23log,1项FTC治疗慢性乙型肝炎的临床研究,FTC治疗慢性乙型肝炎,HBeAg阳性慢性乙肝98例25、100、200mg，1/d，24周大剂量组，HBVDNA水平下降3log25mg，HBVDNA水平下降2log,1项FTC治疗慢性乙型肝炎的临床研究,LFMAU治疗慢性乙型肝炎,LFMAU（Clevudine）是一种嘧啶类似物体外实验证实，有抗HIV和抗HBV作用动物实验证实DFMAU（右旋体）有毒性，但LFMAU安全动物实验证实，LFMAU可降低WHVDNA水平，停药后疗效可持续数月健康志愿者试验证实，单剂和多剂给药均耐受好,根治慢性乙肝的未来趋向：,开发新的抗病毒药有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异序贯疗法，抑制HBV复制选择性药物中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研）基因治疗，实验临床需要解决的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等）,HBVDNA阳性患者YMDD基因变异检测结果,拉米呋啶联合补肾方治疗慢乙肝,三组HBVDNA转阴率比较,三组ALT水平比较（IU/L）（S）,注：与HBVDNA（）组52周时比较，*P0.01；与HBVDNA（）组治疗前比较，#P0.01,根治慢性乙肝的未来趋向：,开发新的抗病毒药有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异序贯疗法，抑制HBV复制选择性药物中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研）基因治疗，实验临床需要解决的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等）,结束语,慢性肝病（病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、酒精性肝硬化等）仍是二十一世纪面临的重大疾病。阻断慢性肝炎肝硬化原发性肝癌恶性疾病链是防治慢性肝病的最终目标。西医