成人急性淋巴白血病.ppt

,诊断分型预后分组治疗Burkitt白血病/淋巴瘤的治疗Ph阴性ALL的治疗Ph阳性ALL的治疗CNSL的预防和治疗,采用MICM（形态、免疫学、细胞遗传学和分子学）诊断模式，诊断分型采用WHO2008标准。除外混合表型急性白血病。最低应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证急性淋巴细胞白血病(ALL)患者诊断的可靠性。免疫分型应采取多参数流式细胞术。(1)骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例20%才可以诊断ALL(2)最低诊断分型建议参考欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)标准。,1B系ALL(CD19+和/或CD79a+和/或CD22+，至少两个阳性)早期前B-ALL(B-I)无其它B细胞分化抗原表达普通型ALL(B-II)CD10+前B-ALL(B-III)胞浆IgM+成熟B-ALL(B-IV)胞浆或膜或+,急性淋巴细胞白血病的免疫学分型(EGIL，1998修改),2T系ALL(胞浆/膜CD3+)早期前T-ALL(T-I)CD7+前T-ALL(T-II)CD2+和/或CD5+和/或CD8+皮质T-ALL(T-III)CD1a+成熟T-ALL(T-IV)膜CD3+，CD1a-3伴髓系抗原表达的ALL(My+ALL)表达1或2个髓系标记，但又不满足杂合性急性白血病的诊断标准。,B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(NOS，不另做分类)伴重现性细胞遗传学异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,淋巴母细胞白血病前体淋巴细胞白血病,前体B淋巴细胞白血病/淋巴瘤(NOS，不另做分类),原始细胞常表达B细胞的标记：CD19、CyCD79a、CyCD22(均非特异的表达)。CD10、sCD22、CD24、PAX5、TdT多为阳性；CD20、CD34变化较大。前体B-ALL按成熟阶段分为pro-B-ALL(早期前体B-ALL)：CD19、CyCD79a、CyCD22、核TdT阳性。Common-B-ALL(中期)：CD10阳性。pre-B-ALL(最成熟的前体B-ALL)：胞浆链阳性。,伴重现性细胞遗传学异常的前体B细胞白血病/淋巴瘤,(1)伴t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1的前体B细胞白血病/淋巴瘤(2)伴t(v;11q23);MLL重排的前体B细胞白血病/淋巴瘤(3)伴t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)的前体B细胞白血病/淋巴瘤(4)伴超二倍体的前体B细胞白血病/淋巴瘤(5)伴亚二倍体的前体B细胞白血病/淋巴瘤(6)伴t(5;14)(q31;q32);IL-3-IGH的前体B细胞白血病/淋巴瘤(7)伴t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1(TCF3-PBX1)的前体B细胞白血病/淋巴瘤,前体T细胞白血病/淋巴瘤,根据抗原表达可以划分为不同的阶段：(1)pro-T：cCD3+、CD7+、CD2-、CD1a-、CD34+/-。(2)pre-T：cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a-、CD34+/-(3)corticalT：cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a+、CD34-(4)medullaryT:cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a-、CD34-、sCD3+注：(1)pro-T和pre-T阶段CD4、CD8双阴性，皮质T阶段双阳性，髓质T阶段其中之一阳性。(2)常有克隆性TCR重排，约20的病例出现IGH基因重排。,pro-Tcell:原T细胞;pre-Tcell:前T细胞;corticalTcell:皮层细胞;medullaryTcell:髓细胞,细胞形态学典型BL；变异型：浆细胞样和不典型Burkitt/Burkitt样BL。免疫表型细胞表达轻链限制性膜IgM和B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD10及BCL6。CD5、CD23、TdT阴性，BCL2阴性。遗传学：均有t(8;14)(q24;q32)-MYC/IgH改变或较少见的t(2;8)(p12;q24)-Ig/MYC或t(8;22)(q24;q11)-MYC/Ig,形态学、遗传学、免疫表型三项指标均不能作为Burkitt淋巴瘤/白血病的金标准，不能仅依据一项指标诊断，而应综合考虑多项指标确诊。(WHO2008提示),Burkitt淋巴瘤/白血病,除外混合表型急性白血病(既往名称包括双表型、杂合性急性白血病等),WHO(2001)关于双系列和双表型急性白血病的诊断采用EGIL提出的免疫表型积分系统。规定髓系积分2分，淋系积分2分才能确立诊断。注意：许多免疫标志只是系列相关而非系列特异性的，仅表达12种系列交叉抗原尚不足以诊断为双表型白血病，而诊为髓系抗原阳性的ALL(My+ALL)或淋系抗原阳性的AML(Ly+AML)更为恰当。,积分B淋巴细胞系T淋巴细胞系髓系2cCD79a*c/mCD3MPOcIgM、cCD22抗TCR1CD19CD2CD117CD20CD5CD13CD10CD8CD33CD10CD650.5TdTTdTCD14CD24CD7CD15CD1aCD64*CD79a在某些前体T细胞白血病淋巴瘤也有表达,欧洲组白血病免疫分类的标志积分系统(EGIL),WHO2008关于系列不明的急性白血病诊断时系列标记要求,髓系髓过氧化物酶(流式、免疫组化或细胞化学)或单核细胞分化(至少具备以下两条：NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶)T细胞系胞浆CD3(CyCD3，流式或免疫组化)或膜CD3(混合型急性白血病中少见)。B细胞系(需要多种抗原)(1)CD19强表达。另外，CD79a、CyCD22、CD10至少一种强阳性。或(2)CD19弱表达，CD79a、CyCD22、CD10至少两种强阳性,二.成人ALL的预后分组,(1)标危组年龄35岁，白细胞计数B-ALL30109/L、T-ALL100109/L，4周内达CR。(2)高危组年龄35岁，WBCB-ALL30109/L、T-ALL100109/L，免疫分型为pro-B-ALL、早期或成熟T-ALL，伴t(9;22)/BCR-ABL、或t(4;11)/MLL1-AF4,达CR时间超过4周。,表1：不同研究组成人ALL预后相关危险因素,M.D.Anderson癌症中心的分组标准:采纳积分方式，主要指标包括:(1)年龄45岁为0分，45岁为1分；(2)体能状态(ECOG)0-2为0分，3-4为2分；(3)诊断时白细胞计数50109/L为0分，50109/L为2分；(4)FAB分型其他为0分，L2为1分；(5)染色体核型其他为0分，Ph阳性为2分；(6)达CR的疗程数1疗程为0分，2疗程为2分；(7)第14天骨髓原始细胞比例5%为0分，5%为1分。根据上述积分分为低危组(0-1分，占37%)、中危组(2-3分，占36%)、高危组(4分，占27%)。,表2：不同研究组成人ALL预后分组及疗效,Burkitt淋巴瘤/白血病的预后不良因素包括：年龄偏大体能状况差疾病晚期(III期以上)骨髓(尤其是外周血出现原始细胞)或中枢神经系统受累乳酸脱氢酶(LDH)增高等,Burkitt淋巴瘤/白血病高危因素:(1)疾病晚期；(2)体能状态差(ECOG2-4分)；(3)国际预后指数高；(4)年龄40岁；(5)血清乳酸脱氢酶(LDH)升高；(6)初始治疗失败；(7)贫血；(8)Burkitt淋巴瘤外周血出现原始细胞；(9)中枢神经系统浸润；(10)骨髓浸润/白血病；(11)巨大瘤块(10cm)等。,AhmedSO.BMT,2012,113(UK),ALL患者一经确诊后应尽快开始治疗，治疗应根据疾病分型采用合适的治疗方案、策略。,确诊急性淋巴细胞白血病(Ph阴性或Ph阳性)：若WBC50,000/l，或者肝脾、淋巴结肿大明显，则使用预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生。Burkitt淋巴瘤/白血病:诊断后应进行预治疗，防止肿瘤溶解综合征的发生。预治疗方案：糖皮质激素(如泼尼松、地塞米松等)口服或静脉用，连续35天。可以和环磷酰胺（CTX）联合应用(200mg/m2/d，静脉滴注，连续35天)。,诱导缓解和缓解后治疗治疗方案建议采用短疗程、短间隔的治疗。治疗疗程应不少于6个，如MDACC的Hyper-CVAD、HD-MTXC+HD-Ara-C方案；GMALL方案(A、B方案)。鉴于CD20单克隆抗体(美罗华)可以明显改善此类患者的预后，有条件的患者可联合CD20单克隆抗体治疗。治疗中应注意充分的中枢神经系统白血病(CNSL)预防和治疗，包括鞘注化疗药物和头颅放疗的进行。考虑预后不良的患者可进行干细胞移植：有合适供体者可以行异基因干细胞移植(Allo-SCT)，无供体者可以考虑自体干细胞移植(ABMT)。,诱导治疗至少应予长春新碱(VCR)或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物(如柔红霉素-DNR、去甲氧柔红霉素-IDA、阿霉素、米托蒽醌等)、糖皮质激素(如泼尼松、地塞米松等)为基础的方案(VDP)诱导治疗。推荐采用VDP联合CTX和门冬酰胺酶(L-ASP)组成的VDCLP方案，鼓励开展临床研究。,年青成人和青少年(AYA，40岁)：临床试验或参考儿童方案的多药化疗。(如GRAALL2003、CCG-1961、CALGB10403、PETHEMAALL-96方案等)VDLP、VDCLP40-64岁：临床试验或多药化疗。(如CALGB8811、Hyper-CVAD、MRCUKALLXII/ECOG2993等)65岁：临床试验、或多药化疗、或糖皮质激素,GRAALL-2003诱导缓解方案:皮质激素预治疗：泼尼松(PDN)60mg/m2/d,d-7至-1诱导治疗：VDCLP方案PDN60mg/m2/d,d1至14DNR50mg/m2，d1,2,3;30mg/m2,d15、16VCR2mgd1,8,15,22CTX750mg/m2/d，d1、8750mg/m2，d15(早期治疗反应良好者)500mg/m2/q12h，d15、16(早期反应较差者)L-Asp6000IU/m2d8、10、12、18、20、22、24、26,JClinOncol,2009,27(6):911,CALGB8811方案:诱导治疗(4周)：VDCLP方案CTXIV1200mg/m2d1DNRIV45mg/m2d1,2,3,VCRIV2mgd1,8,15,22PredPO/IV60mg/m2/dd1-21L-ASPSC6000IU/m2,d5,8,11,15,18,22年龄60岁:CTX800mg/m2,d1Pred60mg/m2/d,d1-7DNR30mg/m2/d,d1-3,Blood,1995,85(8):2025-2037,完全缓解后的巩固强化治疗：(1)治疗分层：达完全缓解后应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行异基因干细胞移植。拟行异基因干细胞移植者、寻找供体。(2)达到完全缓解后应尽快进入缓解后(巩固强化)治疗：最常用的方案是包括6-8个疗程的治疗，其中2-4个疗程为含大剂量MTX、Ara-C、L-ASP的方案，1-2个疗程再诱导方案。,维持治疗:ALL患者强调维持治疗，维持治疗的基本方案：6-巯基嘌呤(6-MP)60-100mg/m2每日一次，MTX15-30mg/m2每周一次。注意：(1)6-MP晚上用药效果更好，可以用硫鸟嘌呤(6-TG)替代6-MP(青少年尽量不用)。维持治疗期间应注意监测血常规和肝功能。(2)ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续使用,也可与强化巩固方案交替序贯进行。(3)自取得完全缓解后总的治疗周期至少2年。,中国成人急性淋巴细胞白血病协作组(CALLG)CALLG-2008治疗方案CALGB8811方案。RichardA.Larson，Blood,1995，85(8)：2025-2037BFM强化方案。WendyStock，Blood,2008；112：1646-1654Hyper-CVAD方案(MDACC)。HagopKantarjian，Cancer，2004，101：2788-801,CALLG-2008治疗方案：1.诱导缓解治疗：VDCLP2.缓解后治疗CAML(环磷酰胺、Ara-C、6-巯嘌呤、门冬酰胺酶)HD-MTX+L-ASP(大剂量甲氨喋呤、门冬酰胺酶)MA(米托蒽醌+Ara-C)VDLPCOATD(环磷酰胺、Ara-C、长春新碱、VM-26、地塞米松)TA(VM-26+Ara-C)3.维持治疗6-巯嘌呤、甲氨喋呤,诱导治疗：(一)非老年(年龄55岁)Ph+ALL的治疗和一般Ph阴性ALL一样，建议予VCR或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案(VDP)诱导治疗；鼓励进行临床研究。一旦融合基因或染色体核型/FISH证实为Ph/BCR-ABL阳性ALL则进入PhALL治疗序列：自第8天或第15天开始加用酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼等)，伊马替尼用药剂量400mg-600mg/日，持续应用。若粒细胞缺乏(尤其是0.2x109/L)持续时间较长(超过1周)、出现感染发热等并发症时，可以临时停用伊马替尼，以减少患者的风险。建议于诱导化疗结束时(约为治疗的第287天左右)复查骨髓和细胞遗传学(诊断时有异常者)、BCR/ABL融合基因，判断疗效。有干细胞移植条件者，行HLA配型，寻找供体。血像恢复后(白细胞1109/L，血小板50109/L)可以进行鞘内注射。Ph/BCR-ABL阳性ALL治疗中可以不再应用门冬酰胺酶。,(四)Ph阳性急性淋巴细胞白血病的治疗(Ph+ALL),缓解后治疗Ph/BCR-ABL阳性ALL的缓解后治疗原则上参考一般ALL，但可以不再使用门冬酰胺酶。伊马替尼应尽量持续应用至维持治疗结束(无条件应用伊马替尼的患者按一般ALL的治疗方案进行，维持治疗可以改为干扰素为基础的方案)。有供体的患者可以在一定的巩固强化治疗后，尽早行Allo-SCT；伊马替尼持续口服至行造血干细胞移植。Allo-SCT后应定期监测BCR/ABL融合基因表达，伊马替尼至少应用至两次融合基因为阴性。无供体、无条件或其他原因不能行Allo-SCT治疗者，继续接受巩固强化化疗和伊马替尼的联合治疗。分子学阴性的患者可选择ABMT，ABMT后的患者可予继续伊马替尼(无条件者用干扰素)维持治疗。无条件应用伊马替尼者按计划化疗，化疗结束后予干扰素为基础的维持治疗。CNSL的预防治疗参考一般ALL患者。,维持治疗可以应用伊马替尼治疗者，用伊马替尼维持治疗(可以联合VCR、糖皮质激素，至CR后2年)。不能坚持伊马替尼治疗者，采用干扰素(可以联合VCR、糖皮质激素)维持治疗，300万单位/次，1次/隔日(可以联合VCR、糖皮质激素)，缓解后至少治疗2年。维持治疗期间应尽量保证3-6个月复查一次：血常规、骨髓象、染色体核型和/或融合基因(BCR/ABL)。,老年Ph+ALL：可以在确诊后采用伊马替尼+V(D)P为基础的治疗。伊马替尼连续应用，V(D)P方案间断应用；整个治疗周期至缓解后至少2年。,年龄15-39岁(AYA)诱导治疗：(1)临床试验(2)化疗+TKI(化疗参考一般ALL)缓解后：(1)有供体HSCT(2)无供体或无法做HSCT，多药化疗+TKI维持治疗年龄40岁(成人)：65岁(无并发症)：基本同AYA患者临床试验或化疗+TKI诱导65岁(或有并发症者)：临床试验或TKI+糖皮质激素或TKI+化疗。缓解后继续TKI激素或继续TKI化疗,ALL整个治疗期间应强调MRD的监测：(1)早期诱导治疗期间(第14天)或结束时(第28天)；(2)缓解后定期监测，应保证缓解后第16、22周的残留病监测。残留病水平高的患者具有较高的复发危险,应进行较强的缓解后治疗，以改善长期疗效。-MRD的监测一般采用多参数色流式术，表达特殊融合基因者(如BCR/ABL)可以结合基因表达。,(五)微小残留病(MRD)的监测,诊断标准目前CNSL尚无统一诊断标准。