清洁验证程序

清洁验证程序19页共19页清洁验证程序一.目的：为了防止可能改变药品安全性、特性、效价及纯度的污染，必须清洁生产设备、仪器。此SMP提供了清理验证指南，制定了清理验证实施原则，以确保清理验证符合国家/地区当前的GMP法规。SMP目前汇总了清理验证的知识和经验，但某些清理过程具有需要特定采样、测试方法和允许标准的特性。二.范围：本公司生产活动中直接与产品接触的设备或机构适用的清洁验证。三.定义：见附件1。四。责任：验证处-制定和升级公司清洁验证管理程序，包括主计划验证；-对清洁验证文件(程序/报告)的审计；-监督和指导清洁验证的实施；-调整清洁验证工作的问题(例如偏差处理/更改验证、时间冲突等)；-定期总结和审查验证活动的实施，这为验证主计划的制定提供了依据。-清洁验证文档的分发和存档管理。向验证相关部门(QC化学室、QC微生物室、生产部、验证办公室)发送批准的纸张版本验证程序。质量部-批准清洁验证管理程序；-批准清洁验证方案和报告；-实施清洁验证监控和指导GMP合规状态；-现场QA负责审查清理验证抽样过程。-参与清洁验证流程的偏差和更改审核质量管理-参与清洁核查管理程序审计；-负责清洁验证程序和报告审核。-在清洁验证期间负责采样和相关检查工作，在清洁验证期间参与偏差和更改处理。生产部-建立切实有效的清洁程序-参与清洁核查管理程序审计；-负责清洁验证文件的培训；-负责清洁验证程序和报告，尤其是取样点的确定。-负责清洁验证的实施和操作记录，参与清洁验证流程的偏差和更改审核。-根据我们的验证程序、GMP要求，与验证办公室一起完成清洁验证状态分析，并相应地制定验证计划。-参考清洁验证计划，将验证工作安排在生产日程上；V.工作程序：5.1实施清洁验证条件开始验证清理之前，必须完成以下任务：-清洁程序已获批准。-清洁验证程序已获得批准。-执行清理验证的设备已验证。-用于清洁验证的化学检查方法已验证或确认。-用于清洁验证的微生物检测方法已经过验证或确认。5.2集团原则5.2.1设备分组在对产品执行清洁验证时，可以对设计和功能相似的设备进行适当分组。按以下方式对设备分组：相同的几何形状相同的特性设备材质的配置相同或相似尺码生产的产品相同或相似在同一套中，可以采用相同的方法进行清洁，选择比较难清洗的设备之一进行清洁验证，最难清洁的设备会使直接接触药品部分的形状最复杂，设备表面存在的死角最多，平时可以考虑清洁经验等。分组原则必须写入程序或在方案中表示参考文档。5.2.2产品组列出所有设备接触的药品清单。理想情况下，对该组中的所有产品使用相同的清理过程。可以根据产品特性(如清洁性)将此产品组细分为较小的产品组。同样的清洁程序也适用于这个小产品组。对于一个/组设备生产的品种，如果使用不同的清洁程序或使用不同的清洁溶剂，则在清洁验证时，必须分别验证每个清洁程序或每个清洁溶剂的清洁。此外，含有激素成分的产品必须归入特殊的群体。这组产品需要进行单独的清洁验证。根据情况，还要求生产专用设备。5.3产品，设备选择验证5.3.1产品选择验证根据相同的清洁程序，将产品组中最难清洁的产品标识为验证产品。最难清洗的产品用于代表该产品组执行清理验证，如果清理验证成功，则该产品组中的其他产品将使用清理过程，并根据该设备进行验证。计算产品组中产品的药物活性成分的最难清洗值(DTC)，以确定最难清洗的产品。根据以下内容计算DTC值：投药产品本身l药物有效成分含量l成型剂的理化性质l有效成分可用性流程元素(是手动还是在线清洁，使用后和清洁前的停留时间，以及是否持续生产)设备元素请参阅附录2。清洁值计算最困难。5.3.2确认设备选择确定与同一清洗程序相对应的设备组中最难清洗的设备。最难清洗的设备用于代表该设备组执行清理验证，如果清理验证成功，则该设备组中的其他设备将使用清理过程，并针对该组中的其他设备进行验证。5.4号最坏的情况下，要连续3次通过成功的清洗程序。一个产品组中至少有两个最坏的情况(即相同的DTC值)，在每个最坏的情况下，必须至少连续两次执行成功的清理过程。新产品引进、新增设备、设备重大变更或产品部署变更，必须按照附录5、6、7、8中的程序进行评估，然后确定验证部署。评估必须记录在验证方案中。清洁验证后生产的产品只有在清洁验证报告获得批准后才能部署。个别部署可以根据QA经过审核并经过清理验证的数据，在验证报告获得批准之前针对特定情况部署产品。同步身份验证除外。5.5抽样和测试程序5.5.1采样清洁验证的示例必须符合清洁验证采样SOP的要求。本SOP介绍了抽样人员资格、抽样设备、冲洗溶剂、抽样方法、抽样量、样品容器、抽样过程保护和样品显示。水样、微生物样品、药物活性成分样品的存储条件应根据相关程序要求或列入清洁验证程序。抽样活动记录在相应的分类帐中。验证采样完成后，必须重新清洁设备，以便在验证过程中清除异物。5.5.2选择采样点代表性的部分用作取样点。采样点的选择可以基于设备结构、经验、擦拭测试、供应商提供的信息、历史数据或起草前的研发数据等。要特别注意设备的各种阀门种类和其他清洁困难的部分。取样点选择分析应记录在清洗验证程序中。取样点通常多于两点。建议在clean validation scheme and report中以文本和图片说明特定的取样位置。取样点的材料必须显示在清洁验证系统中。5.5.3抽样和测试方法取样前，必须确认设备是否按照相应的清洁程序清洗并记录。这是采样的前提。5.5.3.1检查项目在微生物取样和化学取样前进行检查和记录。5.5.3.2微生物取样通常先进行微生物取样，以防止化学取样时可能发生的潜在污染。微生物检测方法基于相关程序要求。5.5.3.3化学采样有两种类型的化学取样方法。一个是直接采样，另一个是间接采样。直接采样：棉签采样是直接采样。间接采样：如果棉签采样不合适，可以使用间接采样“冲洗溶剂采样”。如果不能直接取样零件位置，则可以使用溶剂洗涤溶剂确定药物活性成分和可用性洗涤剂的残留。洗涤溶剂量计算为1ml/cm2。有关化学检验程序，请参阅每种药物有效成分试验的SOP。程序的编号和名称必须在清洁验证程序中说明。具体执行验证时，还可以使用其他适当的方法，如皮相检验法、ph测定法等化学残留物检验，但这些方法必须经过验证才能使用。5.6允许标准本公司生产药由中药制剂、重阳药制剂、化学药剂制剂、原药类、中药提取物等共5类组成。各种药品的清洁验证的微生物限度允许标准也是一样的。化学允许标准取决于其中包含的主要成分的浓度是否确定。具体是：5.6.1微生物检验允许标准一般来说，微生物验收标准是根据生产环境、产品中微生物繁育和繁殖的可能性、对产品的危险程度而定的。允许的标准(如棉签)如下：口服固体制剂100 c fu/25cm 2；口服液体制剂100c fu/25cm 2；外部药物100c fu/25cm 2；中药提取物100c fu/25 cm2；API100c fu/25 cm2；5.6.2项目检查限制接触产品的表面未显示残留异物。设备必须干燥。注：如果在线清洁设备和管道中存在冷凝液残留，则需要对残留冷凝液进行微生物取样测试。5.6.3最终清洗次数采样目的：在评价整个设备的外侧微生物污染情况的同时，将洗涤水空对照，排除生产用水中的微生物污染。取样方法：如果使用水作为清洗剂，最后清洗的水可以直接计入样品约100毫升。试验方法：殖民地计算方法。允许标准：8800cfu/ml5.6.4化学验收标准5.6.4.1化学物质确定有效成分浓度时有效物质残留允许标准(这种方法主要适用于化学药品，也适用于我司确定的其他药品)。由活性成分浓度决定的药品可以准确的检测方法和准确的含量测定，应用人的最大允许残留评价活性物质残留是更准确、更科学的方法(见附录3)棉棒取样允许标准在验证中，必须确认产品的所有有效成分，并单独设定限制。限制设置必须考虑产品x的潜在残留可以进入使用相同设备制造的产品x 1，产品x的残留可以稀释到产品x 1中，表示为稀释因素。设定/计算限制遵循以下三个步骤：L1:人体允许的残留；L2:这是可进入后续产品的最大残留总量，必须考虑稀释因素。L3:取样棉棒中允许的最大残留，需要考虑残留回收率；L3是棉棒样品分析结果必须遵守的允许标准。有关计算过程，请参阅附录3。流程能力标准根据上述安全数据计算的容限可能与设备的实际清洁能力相差甚远。因此，允许化学检验的标准有时还需要考虑生产设备的清洗工艺能力，这可能包括对最困难的清洗区域和设备的清洗能力的历史情况评价。流程能力限制应包括：考虑分析方法的检测限制(理论上必须大于最小检测限制的1 log)必须低于头部检查限制一般来说，基本工艺能力的值为100g/100 cm2，因此，如果计算的L3大于100g/100 cm2，则使用100g/100 cm2作为化学棉棒取样允许限制。洗涤溶剂取样允许标准容限计算类似于棉签采样，计算过程见附录4。与棉棒采样一样，根据上述安全数据计算的容限可能与设备的实际清洁能力相差甚远。因此，洗涤溶剂取样允许标准也要考虑生产设备的清洗工艺能力。一般来说，默认工艺能力的值为10g/ml，因此，如果上述L3计算结果大于10g/ml，则可以使用10g/ml作为冲洗溶剂取样。5.6.4.2中药制剂、中药提取物活性成分浓度不确定时，残留物以参考值(这种方法主要以中药制剂及中药提取物为对象，适用于中药制剂和中药提取物的活性成分测定，没有定性和含量极限测试，即定量检测)。使用上述批产品确定清洁验证允许标准，以确保以下批产品的污染不超过10ppm以下一个限制指标，是更准确、更科学的方法)使用此方法评估残留需要考虑的参数。以下品种的批量(考虑产品组的最小批量)最后清洗液体积(ml)取样区域(25 cm2/棉签)与产品接触的设备链接列表区域合计(cm2)取样效率333650%棉棒取样允许标准每个采样面的最大允许残留=10ppm50%以下品种的最小批量采样区域与产品接触的设备链接列表区域的总和同样，容限必须考虑设备、清洁器工艺能力值，通常基本工艺能力值为100g/25 cm2，因此计算容限大于100g/25 cm2时，使用100g/25 cm2作为化学棉棒的采样容限。洗涤溶剂取样允许标准容错计算类似于棉签采样，计算方法如下：洗涤溶液最大允许残留物浓度=10ppm以下品种最小批次50%最后清洗液体积与棉棒采样一样，根据上述安全数据计算的容限可能与设备的实际清洁能力相差甚远。因此，冲洗溶剂取样允许标准也要考虑生产设备、清洁工人的清洁工艺能力。一般来说，默认工艺能力的值为10g/ml，因此，如果上述计算结果大于10g/ml，则可以使用10g/ml作为冲洗溶剂取样。5.6.4.3中西医药制剂这种药品既有由活性成分浓度决定的化学成分，也有活性成分浓度不明确的中药成分，用活性物质残留允许标准的化学药品和中药制剂、中药提取物的组合方法评价活性物质残留是比较准确的科学方法。评价时，该药品的化学成分根据人体允许的最大残留量，产生了允许残留的a，该药品的中药成分根据常批产品，允许在下车产品污染10ppm以下的计算中允许残留b。由a，b计算的较小值确定为最终允许残留标准。5.6.4.4 API原料药的有效成分残留本公司以10ppm以下的1个限制指标确定了允许清洁验证的标准。有关计算方法，请参阅中药计算方法。5.6.4.5其他类别由于特定产品中同时存在多种未知浓度的活性物质，或者检测方法的局限性(例如检测限制低于允许的残留限制)，经常无法根据产品的质量标准检测残留浓度。对于这种情况，本公司采用紫外分光光度计采集了样品。具体来说：如果有效成分未知，或者有效成分的浓度不确定：在评估包括清洁剂在内的水溶性成分的潜在残留时，将清洗液留空。在紫外线-可见光波长范围内的特定波中，使用最终冲洗数作为样本来测量吸收度，a样本(max) 0.05 ABS。如果已知有效成分浓度，但测试方法有局限性：制造允许残留浓度的基准物质(标准参考产品或基准原料或比较草药)溶液。测试时紫外线-可见光波长范围内的样品不高于标准产品的吸收率，这是允许的标准。具体波长取决于正在测试的活性物质的性质。如果该活性物质的检测波长在清洁验证产品质量标准