紫杉醇抗肿瘤的不良反应综述

紫杉醇抗肿瘤的不良反应丁晓晓，欧阳婷，钟理峰，杨琼梁（湖南中医药大学12级制药工程01班 长沙 中国）摘要：紫杉醇作为从紫杉的树皮中提取的新型天然抗肿瘤药,目前已成为肺癌等常见恶性肿瘤的一线用药,其疗效也已在临床实践中得以证实.紫杉醇作为天然抗肿瘤药物,其抗肿瘤机制较为复杂,目前对紫杉醇脂质体的抗肿瘤作用机制也作了进一步研究。关键词：紫杉醇；抗肿瘤；安全性Untoward effects of anti-tumor effect of paclitaxel DING Xiaoxiao,OUYANG Ting,ZHONG Lifeng，YANG Qiongliang（Pharmaceutical engineering class 01 of grade 12 of Hunan University of Chinese Medicine Changsha China）Abstract:Paclitaxel as a model natural anti-tumor drug extracted from the bark of Taxus, has now become the first-line drug of lung cancer, breast cancer, ovarian cancer and other common malignant tumors, its efficacy has been confirmed in clinical practice. Paclitaxel as a natural anti-tumor drug, its anti-tumor mechanism is complex.At present ,the anti-tumor mechanism of taxol were further study。Key words:Paclitaxel；Anti-tumor；Untoward effects紫衫在中国植物学志中的学名为红豆杉，大多分布于北半球。紫衫为乔木或大型灌木，其紫杉醇含量因树种的不同和部位不同而有所差别。60年代，NCL发现紫杉树皮的粗提物具有抗肿瘤作用，Wani等人1后来在1971年获得纯紫杉醇并证明其是抗肿瘤的有效成分。紫杉醇属于有丝分裂抑制剂或纺锤体毒，在细胞增殖周期的G2晚期和M期，抑制细胞的有丝分裂、抑制纺锤体和纺锤丝的形成，从而阻止了肿瘤细胞的形成。2和其他抗肿瘤药物一样，紫杉醇虽是目前临床上一线的抗肿瘤药物，但其制剂进入人体后可能会导致机体出现不良反应，因此在服用前需预先给予患者抗变态药物。以下综述了紫杉醇抗肿瘤作用不良反应的类型。1不良反应1.1 过敏反应2：紫杉醇发生过敏反应的机率相对比较高，而机率最大为I型。其过敏反应主要表现为：皮肤瘙痒、潮红、呼吸困难、恶心、弥漫性荨麻疹3、血管性水肿等，严重者可导致死亡的发生。严重过敏反应几乎都发生在给药后的23分钟左右，并且大多数患者发生于首次或第二次用药时，过敏反应的发生可能与组胺的释放、患者接受放射线有关。紫杉醇给药前612小时给予地塞米松20mg静注或者口服，治疗前30分钟给予苯海拉明50mg静注，或者在治疗前30分钟给予150mg雷尼替丁静注，均可防止过敏反应的发生。虽并不能完全防止过敏反应的出现，但可将发生率降至13%。若患者出现严重过敏反应，如血压下降，出现全身皮疹、红疹，且伴有支气管痉挛时，必须立即停药并给予对症治疗，随时监护患者的心跳、血压、呼吸4, 同时告知患者及家属以后须禁忌再次使用紫杉醇治疗。1.2 骨髓抑制反应：紫杉醇所致骨髓抑制作用是较为严重的不良反应。有极少数患者引发败血症，因白细胞严重降低而死亡。它对骨髓的抑制与剂量有关，抑制程度随剂量的增加而加重，可逆但不蓄积。紫杉醇造成的中性粒细胞降低可通过给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF），来降低毒性反应的发生率。长期输注紫杉醇时，白细胞减少较为严重，可以用缩短输注时间的方法来减少这种毒性反应发生率2。由于大多数肿瘤患者使用紫杉醇的最佳剂量与方法目前仍尚未确定3，因此并不能说所有患者均可进行短期输注。其次，紫杉醇对血小板、红细胞也有细胞毒性作用，血小板一般在用药后710天出现最低值，但严重副作用发生率低7-9。此外，紫杉醇导致中性粒细胞降低，若是非积累性的，一般无需停药，如果患者出现严重的骨髓抑制，应降低紫杉醇的使用剂量，在必要的情况下，可给予静脉输注红细胞。当白细胞1500mm时，可采用集落细胞刺激因子(GCSF)辅助观察，从而有效预防严重的骨髓抑制反应。1.3 心脏毒性反应：紫杉醇可以引发心律失常，这与影响心脏的自主节律和心脏传导有关，一般临床上较为常见的是无症状性或者可逆性心动过缓，患者可能出现心肌缺血、心肌梗死、室性心动过速、房室束支传导阻滞等症状。鉴于紫杉醇对心脏的毒性，心功能不全的患者在使用本品时，必须持续进行心脏监护。此外，由于紫杉醇与顺铂均具有不同程度的心脏毒性，二者联合应用时，心脏毒性明显增加，主要原因是由于紫杉醇影响顺铂在体内的代谢，致使其血药浓度增多，因此，当紫杉醇与顺铂联合应用时必须高度重视，尤其是对本身患有心脏疾病的患者。1.4 消化道不良反应：使用紫杉醇治疗期间，病人可能会出现轻度到中度胃肠道反应，如恶心、呕吐、口腔溃疡以及腹泻等不良反应。因此，在给药期间对于恶心、呕吐较为严重的患者，应检测其水电解质的平衡情况。尤其是对体质虚弱或者精神负担较重的患者紫杉醇在其胃肠道反应症状更为明显，因此，应予以止吐药预防。本研究中发现消化道常见反应恶心呕吐发生率为56.1%，与资料数据一致2，5。1.5肝脏毒性反应：由于紫杉醇的大部分排泄是通过胆汁进行的，因此，其对肝功能的损害主要表现为碱性磷酸酶升高、胆红素升高、谷草转氨酶升高以及血清转氨酶升高，治疗前后应对患者进行肝功能检查，对于有肝胆疾病的患者应谨慎观察，及时给予保肝、降酶治疗，如使用联苯双酯滴丸联合肝太乐等。1.6神经毒性反应:紫杉醇的神经毒性反应主要包括自主神经毒性、周围神经毒性、运动神经毒性、肌病以及中枢神经系统毒性等。神经毒性是紫杉醇常见的副作用，也是紫杉醇限制药用剂量的主要原因。其毒性表现在感觉系统主要为肢体麻木、触觉丧失、伴有疼痛性的感觉异常、灼热感。大多数患者开始于手指及脚趾，呈现典型的手套-袜套样分布而不涉及运动神经系统症状，其毒性反应一般在给药后2天左右出现，可持续数日甚至数月，具有剂量蓄积性。对于症状相对较轻的神经毒性患者，一般不考虑采用药物治疗，但对于中、重度的神经毒性患者，则应使用相应的药物如维生素B6等治疗。神经毒性是紫杉醇的主要不良反应之一，以周围神经毒性最常见，其次为运动神经毒性，中枢神经毒性等。周围神经毒性主要表现为感觉神经障碍、感觉异常、刺痛、灼热感、肢端麻木、疲乏无力等，首先发生于手指及脚趾，一般见于用药后2472 h；运动神经毒性包括肌肉疼痛、关节痛；中枢神经毒性较少见，或可引发癫痫11，13，14。1.7水肿:液体潴留和血管性水肿是患者使用紫杉醇后的又一常见副作用，其特点是进行性外周水肿、胸水、腹水，一般不会造成生命危险，而血管性水肿一般用药后很快就会出现，上述症状者可使用皮质类固醇来降低其发生率和减轻严重程度。1.8癫痫大发作: 癫痫大发作作为紫杉醇的严重的神经症状，临床较为少见，但在本研究中，有1 例患者，女性，卵巢癌手术40 天后，进行化疗，在紫杉醇停药后约6 小时左右患者出现突然意识不清，全身抽搐，经积极对症治疗2 小时后患者病情好转，神志渐清，没有出现癫痫再次发作。2讨论 综上所述，在使用紫杉醇进行抗肿瘤治疗时，医生必须严密关注病人的临床反应，及时采取有效措施积极预防不良反应的发生，以保证患者的用药安全。针对抗肿瘤药物引起的不良反应，应采取的预防与治疗措施有：预防用药、对症治疗、饮食调节、心理治疗、营养支持治疗、尽量做到化疗用药个体化、用药前评估、用药后密切观察并定时检查、注意药物的相互作用等。31心理护理如果患者不知道病情，可以暂时不告诉患者化疗治疗方案；和患者家属交流沟通，取得配合。如患者知道病情，给其解释此药的不良反应、注意事项及配合治疗，增强信心，提高患者顺从性。32预防过敏用药前询问过敏史，如有过敏史则禁用。如果是过敏体质，给予患者心理安慰，做好患者全面检查，包括肝肾功能、心电图、血象、B型超声以及病理报告，有无化疗禁忌证。遵嘱予抗过敏药物，地塞米松2630rag与应用化疗药物前612h口服，化疗用药前30rain肌内注射苯海拉明2040rrIg。雷尼替丁100300rag用紫杉醇前30rain静脉滴注。测量生命体征每15分钟1次或予心电监护，定时巡视患者，如有异常情况，及时处理。33血管选择选择粗、直、弹性好的血管或予静脉留置针，妥善固定，局部制动，严格交接班，做好护理记录。一般选择外周静脉，有计划地由远端小静脉开始，注意经常更换给药的静脉，以利于损伤的静脉修复。给药速度不宜过快，浓度不宜过高。若已发生外渗应及时停止用药，需立即用注射器回抽后注入解毒剂，然后皮下注入解毒剂生理盐水10ml加入地塞米松5mg、利多卡因5ml，局部冷敷68h。必要时局部封闭23d，外用多磺酸黏多糖乳膏涂抹。34化疗给药必须由专业护士执行穿刺成功要求高，保证针头固定稳妥，避免脱出，给药前应告之患者如果有不适或疼痛应告之医护人员，如果怀疑有外渗应立即停止用药，按抗癌药外渗处理。35骨髓抑制该药对骨髓造血系统有抑制作用，并随剂量增大而加重，主要表现为白细胞减少，血小板减少J。化疗前后检查血常规，如白细胞30 x109L时不能用药，并辅以升白细胞药物，如重组人粒细胞集落刺激因子注射液(吉粒芬)150p,g皮下注射或口服利血生或中成药参芪片等及时防治感染；并观察有无出血倾向或贫血。参考文献1张晓静，张频.紫杉醇新剂型的开发及临床研究进展J，癌症进展杂志，2007，5(1)：66-722赵俊牛.紫杉醇注射液的不良反应分析及临床合理应用J.山西医药杂志，2008，37(6)：8-10.3韩涛.抗肿瘤药物的不良反应及其防治J.首都医药，2O08，3：45-487 廖明阳, 马华智. 紫杉醇的临床毒副作用分析J. 解放军药学报, 1999,15(5):25-27.16 马金兰, 杨君, 王字, 等. 紫杉醇过敏反应6例分析J. 中国现代医药杂志, 2007, 9(5):17-18.8 侯永春, 陈超. 抗肿瘤药紫杉醇的不良反应J. 药物与临床, 2003, 18(56):194-195.9 赵俊生. 紫杉醇注射液的不良反应分析及临床合理应用J. 山西医药杂志, 2008,6(37):558.2王洋，谭玲紫杉醇的不良反应CJ3中国全科医学，1999，2(5)：11 Ten Tije AJ, Verweij J, Loos WJ, et al. Pharmacological effectsof formulation vehicles l implications for cancer chemotherapyJ. Clin Pharmacokinet, 2003, 42(7):665-685.13 Nabhoha JM, Gelmon K, Bontenbal M, et al. Muhicenter, randomizedcomparative study of two doses of paclitaxel in patients withmetastatic breast cancerJ. J Clin Oncol, 1996, 14(6):1858-1867.14 Apfel SC. Managing the neurotoxicity of paclitaxel(Tax01)and docetaxel (Taxotere) with neurotrophic factorsJ. CancerInve