应对MDR挑战,如何使用亚胺培南.ppt

MDR挑战，如何使用亚胺培南？,NOESKAPE-无法逃避,Enterococcusfaecium屎肠球菌Staphylococcusaureus(MRSA)金黄色葡萄球菌(MRSA)Klebsiellapneumonia-Clostridiumdifficile肺炎克雷伯菌-难辨梭菌Acinetobacterbaumannii鲍曼不动杆菌Pseudomonasaeruginosa铜绿假单胞菌Enterobacterspecies肠杆菌属,/badbugsnodrugs.html;lastaccessFeb12,2010,可供选择在减少10 x20Initiative,细菌耐药性,情况越来越糟,TheuretzbacherU.IntJAntimicrobAgents.2009;34:15-20,在研的抗菌药物及其进展,Phase1,Phase2,Phase3/NDA,应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!,选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间,大肠杆菌和克雷伯菌属产ESBL率不断上升,ESBL(+)%,朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2007;7(6):393-399.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2008;8(6):401-410.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2009;9(6):401-411.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(6):403-413.,上海地区细菌耐药性监测2000-2009,产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高,产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达38.2%,不同肠杆菌血流感染患者21天死亡率：大肠埃希菌31.7%(33/104)肺炎克雷伯菌48.3%(28/58)奇异变形杆菌41.7%(10/24),TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.,21天死亡的患者多未接受起始充分治疗,起始未充分治疗患者所占比例,OR=6.46，P0.001,21天死亡的患者，74.6%为起始未充分治疗患者,TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.,起始未充分治疗是血流感染患者21天死亡高危因素之一,-10123456781471,肝脏疾病住院史伴脓毒性休克不明原因血流感染起始未充分治疗致病菌多重耐药,ORP值2.53(1.006.51)0.022.33(1.214.49)0.0057.17(1.3570.63)0.0053.12(1.616.06)0.0016.46(3.1713.33)0.0014.17(1.998.84)0.001,起始未充分治疗是产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡高危因素,TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.,起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率,患者21天死亡率,P0.001,起始未充分治疗患者的21天死亡率是起始充分治疗患者的3倍以上,TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.,起始未充分治疗显著增加产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率，因此，针对此类患者应采用起始充分治疗,产ESBL肠杆菌科细菌感染抗生素治疗,Drugs2010;70:313-33.,肺炎、菌血症、腹腔感染、复杂尿路感染,汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10:325-334.,美罗培南,亚胺培南,厄他培南,阿米卡星,哌拉西林/他唑巴坦,头孢哌酮/舒巴坦,头孢吡肟,头孢他啶,环丙沙星,2009年16750株肠杆菌科细菌敏感率其中大肠杆菌+克雷伯菌占85%,肠杆菌科菌对碳青霉烯的敏感性仍然最好,产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染(菌血症)14天死亡率,PatersonDLetal.ClinInfectDis2004;39:31-7.,碳青霉烯类起始治疗的患者21天死亡率最低,OR=1.48P=0.40,OR=0.55P=0.24,OR=0.14P=0.01,OR=4.05P0.001,对97例起始充分治疗患者亚群分析-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素,亚胺培南/美罗培南(n=28),-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂(n=33),氨基糖苷类(n=20),环丙沙星(n=16),百分比(%),起始充分治疗的产ESBL肠杆菌血流感染患者，采用亚胺培南或美罗培南治疗其21天死亡率更低,TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.,无论我们是否愿意,日趋增加的ESBLs,AmpC氟喹诺酮耐药导致碳青霉烯的使用,选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间,应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!,铜绿假单胞菌(4912株)对抗菌药的敏感性CHINET2009,汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10:325-334.,铜绿假单胞菌血流感染（菌血症）30天死亡率基于哌拉西林-他唑巴坦的MIC,85.7%,多变量分析比值比,220.5;P=0.009,TamVHetal.ClinInfectDis2008;46:8627,敏感64；耐药256g/mL,30天死亡率,MIC=32或64mg/L,MIC16mg/L,哌拉西林-他唑巴坦对照组,不动杆菌属，总菌株数：4796,汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.,不动杆菌的耐药是临床治疗中的挑战CHINET2009,似乎没有一个抗菌药经验性单药治疗不动杆菌是可靠的敏感性最高的亚胺培南和头孢哌酮/舒巴坦的敏感率为50%，两者相当值得关注的是：不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率由08年14.6%迅速增加到09年23.6%,指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎,ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.,对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗，2005年ATS指南推荐联合治疗方案,联合治疗方案,铜绿假单胞菌亚胺培南+氨基糖苷类亚胺培南+磷霉素鲍曼不动杆菌亚胺培南+舒巴坦亚胺培南+多粘菌素,铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类,亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和(FICIs)，FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MICFICIs0.5协同作用；0.5FICIs1.0部分协同作用；1.0FICIs4.0无关作用；4.070%,有效率(%),对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MICETI0.5差；0.5ETI1一般；1ETI8好；ETI8非常好。有效率为好和非常好的比例,OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:3742,头孢吡肟,氨曲南,美罗培南,亚胺培南,头孢他啶,庆大霉素,哌拉西林,左氧氟沙星,+磷霉素,不动杆菌感染治疗：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332339,二线用药,亚胺培南与舒巴坦联合作用最强,对25株MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好,头孢哌酮/舒巴坦,多西环素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+亚胺培南,1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:2432462.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24,FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC文献中FICIs的判断：FICIs0.5协同作用；0.5FICIs4.0相加作用；4.0FICIs拮抗作用国内FICIs的判断：FICIs0.5协同作用；0.5FICIs1.0相加作用；1.0MIC是评估此类药物PK/PD的重要参数,动物研究显示，当碳青霉烯类药物TMIC达给药间隔的40%时，具有较好的杀菌活性另一项对重症感染患者的研究显示，当血药浓度达4MIC时，具有最佳杀菌活性,JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560563.,亚胺培南1g2h输注T4MIC的时间达给药间期40%以上,随着MIC的增加，%T4MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T4MIC的时间仍高于给药间期的40%,%T4MIC,MIC,亚胺培南1g2h输注T4MIC的时间均给药间期的40%,JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560563.,亚胺培南1g2h输注平均血浆浓度较高,给药1h后，亚胺培南1g2h输注具有较高的平均血浆浓度,平均血浆浓度(mg/L),时间(h),亚胺培南0.5g0.5h输注,亚胺培南1g2h输注,亚胺培南0.5g2h输注,JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560563.,延长输注时间显著增加tMIC时间,亚胺培南延长输注时间显著增加t4MIC的时间,%t4MIC,MIC值,JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)63,560563,一项对9例怀疑有导管相关性肺炎患者进行的随机交叉研究,亚胺培南1g2h输注明显增加%T4MIC,MIC=4mg/L,%T4MIC,当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T4MIC的时间达给药间期60%以上,亚胺培南,PMIC(HAP和VAP研究),碳青霉烯类的浓度(mg/L),输注时间(h),亚